一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种7‑(三甲氧基苯基)‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶，该化合物的化学结构如下式(a)所示，式(a)中，R

A 7 - (trimethoxyphenyl) - pyrrole [2,3-d] pyrimidine and its application

【技术实现步骤摘要】
一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其应用
本专利技术涉及有机化合物，具体涉及吡咯并嘧啶类化合物，该化合物能够抑制肿瘤增值，可用于治疗肿瘤。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康最严重的一类疾病，它的发病率仅次于心脑血管疾病，是人类健康的第二大“杀手”，而其死亡率甚至超过心脑血管疾病，居于所有疾病的首位。因此，寻找和开发治疗肿瘤的新药是当前面临的重大课题。由于微管在肿瘤细胞的增值和分裂中起到非常关键的作用，使得微管蛋白成为抗肿瘤药物比较理想的靶标。微管在各种细胞过程中起重要作用，包括纺锤体形成，细胞形状维持和细胞内运输。微管在细胞有丝分裂中的功能使它们成为抗癌药物有吸引力的靶标，微管靶向剂破坏微管形成从而抑制癌细胞进入G2/M期，最终导致癌细胞凋亡。因此，微管蛋白抑制剂已广泛用于治疗癌症。目前所有已经上市的微管蛋白抑制剂均与微管蛋白中的紫杉醇或长春碱结合位点结合,这些化合物的优点是抗肿瘤活性高，对多种癌症有效。而存在的主要问题是：①毒副作用大；②易产生耐药性(多药耐药/MDR)；秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂可以克服上述缺点并且具有优于紫杉烷和长春花生物碱结合位点的治疗优势，例如，它们由于有较好的水溶性并且可以口服给药；此外，它们不易发生多药耐药。迄今为止，已发现许多基于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂作为有效的抗癌剂。其中一些已经达到临床试验，这说明基于秋水仙碱结合位点的抗肿瘤药物类似物有很大的发展前景。基于秋水仙碱为靶点的微管蛋白抑制剂中，考不他汀(Combretastatin)A-4是非洲树南非矮生柳树分离的考不他汀家族中最活跃的成员；CA-4通过结合至秋水仙碱位点展示出很强的抗微管蛋白活性并且已经经历II期和III期临床研究；利用羰基替换了CA-4的烯桥，产生phenstatin，其具有与CA-4类似的效力和作用机制；SMART和ABI是CA-4的类似物，显示出对微管蛋白聚合很强的抑制活性；Compd.a和Compd.b是通过将SMART和ABI中的羰基和五元环并环得到的微管蛋白抑制剂，其对肿瘤细胞具有纳摩尔级别的IC50活性(上述化合物CA-4、phenstatin、ABI、SMART、Compd.a和Compd.B的结构式如附图1所示)。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该化合物能够抑制肿瘤细胞增值，为抑制肿瘤细胞增值提供一种新的抑制剂。本专利技术解决上述技术问题的方案如下：一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该化合物的化学结构如下式(a)所示，(a)式中，R1是3-吲哚基、4-甲基苯基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、5-(1-甲基吲唑基)、6-吲哚基、3-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、5-(1-甲基吲哚基)、3-(1-甲基吲哚基)、6-(1-甲基吲哚基)、4-N,N二甲基苯基、4-(1-甲基吡唑基)、4-乙烯基苯基、3-(1-羟甲基吲哚基)、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-(1-Boc吲哚基)或4-羟甲基苯基。本专利技术所述的一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶优选下述化合物之一：当R1是3-吲哚基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-甲氧基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-三氟甲氧基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-氟苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是5-(1-甲基吲哚基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是5-(1-甲基吲唑基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3-甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3,4-二甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是6-吲哚基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3-(1-甲基吲哚基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是6-(1-甲基吲哚基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-羟甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3-(1-羟甲基吲哚基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3-氟-4-甲氧基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3-氨基-4-甲氧基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是3-(1-Boc吲哚基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-乙烯基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为当R1是4-N,N二甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：当R1是4-(1-甲基吡唑基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：上述一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法包括以下步骤：首先将3,4,5-三甲氧基苯乙酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成化合物II；再将化合物II和3-溴-1H-吡唑-5-胺在醋酸溶剂中反应生成化合物(III)；然后将化合物(III)与芳香硼酸进行Suzuki反应生成式(a)所示的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶。上述方法的反应式如下所示：本专利技术所述7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶能够抑制肿瘤增值，可用于制备肿瘤增值抑制剂，该抑制剂的抗肿瘤效果显著。所述的肿瘤增值抑制剂由所述的7-(三甲氧基苯基)-嘧啶并咪唑和医学上可接受的辅料组成。以下结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步说明。附图说明图1：列举了几类秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂的结构。图2：化合物1和2抑制微管蛋白体外聚集。图3：化合物1和2的细胞流式图。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该化合物的化学结构如下式(a)所示，/n

【技术特征摘要】
1.一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，该化合物的化学结构如下式(a)所示，



(a)式中，R1是3-吲哚基、4-甲基苯基、苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氟苯基、5-(1-甲基吲唑基)、6-吲哚基、3-甲基苯基、3,4-二甲基苯基、5-(1-甲基吲哚基)、3-(1-甲基吲哚基)、6-(1-甲基吲哚基)、4-N,N二甲基苯基、4-(1-甲基吡唑基)、4-乙烯基苯基、3-(1-羟甲基吲哚基)、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-4-甲氧基苯基、3-(1-Boc吲哚基)或4-羟甲基苯基。


2.根据权利要求1所述的一种7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶，其特征在于，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶为下述化合物中的一种：
当R1是3-吲哚基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是4-甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是4-甲氧基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是4-三氟甲氧基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是4-氟苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是5-(1-甲基吲哚基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是5-(1-甲基吲唑基)时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R1是3-甲基苯基时，所述的7-(三甲氧基苯基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶的化学结构为：



当R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建军，李刚，邓欣，任益昌，李玲，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44