一种共价药物的设计方法技术

本发明专利技术涉及一种共价药物的设计方法，属于靶向药物技术领域。本发明专利技术解决的技术问题是提供了一种共价药物的设计方法。该方法主要是通过靶向结合口袋外周的特定残基来设计共价抑制剂。药物分子主体部分与结合位点结合，共价反应靶头与口袋外周特定氨基酸残基形成共价结合，linker部分连接反应靶头与主体部分。药物分子的主体结构并未发生改变，不会影响主体部分与结合位点的结合，同时与口袋外周特定的氨基酸残基形成的共价键可以大大增加化合物分子与靶标蛋白的结合能力，从而得到持久强效的生物活性。利用这种方法，即使结合口袋中没有可共价反应残基仍然可以依据口袋周围的特定氨基酸开发出共价抑制剂，大大拓宽了共价药物的设计思路及应用范围。

A design method of covalent drugs

The invention relates to a design method of covalent drugs, belonging to the technical field of targeted drugs. The technical problem solved by the invention is to provide a design method of a covalent drug. In this method, covalent inhibitors are designed by targeting specific residues around the pocket. The main part of the drug molecule binds to the binding site, the covalent reaction target and the specific amino acid residues around the pocket form covalent binding, and the linker part connects the reaction target and the main part. The main structure of the drug molecule has not changed, which will not affect the binding between the main part and the binding site. At the same time, the covalent bond formed with the specific amino acid residues around the pocket can greatly increase the binding ability of the compound molecule and the target protein, so as to obtain the long-term and strong biological activity. With this method, covalent inhibitors can be developed according to the specific amino acids around the pocket even if there is no covalent reaction residue in the pocket, which greatly broadens the design and application of covalent drugs.

【技术实现步骤摘要】
一种共价药物的设计方法
本专利技术涉及一种共价药物的设计方法，属于靶向药物

技术介绍
传统的小分子药物是通过与酶或受体蛋白结合，影响其生理活性。药物与靶蛋白结合的典型模式是通过非共价相互作用。非共价相互作用，包括静电相互作用、范德华相互作用、氢键和疏水作用都能提高配体与受体、酶或者离子通道的亲和力和特异性。通常小分子通过非共价相互作用与蛋白结合的最大结合能为每个非氢原子6.3千焦/摩尔。然而这些非共价结合是可逆的，会被内源性底物竞争下来，影响药效。共价药物是通过共价作用与目标蛋白结合而发挥其生物作用的一类药物。共价药物的结合力强，结合时间长，因而具有强效的生物活性，可以减少给药剂量和给药次数，从而降低药物的毒副作用，进而增强患者的依从性。这些药物除了具有相应的非共价相互作用外，还含有可以与目标蛋白特定氨基酸残基(包括半胱氨酸，丝氨酸，酪氨酸，苏氨酸，赖氨酸，谷氨酸，天冬氨酸)进行化学反应生成共价键的基团(包括丙烯酰胺，环氧化物，α-卤化酮，甲酯酮，氮杂环丙烷，乙烯砜，活化炔烃)，而共价键键能比如C-N为305千焦/摩尔，远大于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种共价药物的设计方法，其特征在于：靶向结合口袋外周的特定残基来设计共价抑制剂。/n

【技术特征摘要】
1.一种共价药物的设计方法，其特征在于：靶向结合口袋外周的特定残基来设计共价抑制剂。


2.根据权利要求1所述的共价药物的设计方法，其特征在于：通过linker将药物分子主体部分与靶头相连，所述靶头能够与靶标结合口袋外的特定残基形成共价偶联。


3.根据权利要求2所述的共价药物的设计方法，其特征在于所述靶头的结构式为所述A为H、饱和或不饱和烷烃、芳环、杂环、羰基、卤素、硝基或氰基。


4.根据权利要求2或3所述的共价药物的设计方法，其特征在于：所述linker的结构式为其中，X为药物分子主体部分，Z为-CH2-、-NH-、-O-、-S-、Z1为-CH2-、-NH-、-O-、-S-、Z2为-CH2-、-NH-、-O-或-S-，m0为0～15中任一整数，m为0～15中任一整数，m1为0～8中任一整数，m2为0～8中任一整...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锐，魏于全，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51