含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐的注射剂制造技术

本发明专利技术提供一种注射剂，其含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐和pH值调节剂，且pH值为8.0～10.0。

An injection containing irebrin or a pharmaceutically permissible salt

The invention provides an injection which contains aribrin or the pharmaceutically permitted salt and pH regulator, and the pH value is 8.0-10.0.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐的注射剂
本专利技术涉及一种含有艾瑞布林(Eribulin)或其药剂学上允许的盐的注射剂。
技术介绍
已知艾瑞布林甲磺酸盐是无法手术或乳癌复发、及恶性软组织肿瘤的治疗剂(非专利文献1)。非专利文献1中记载了该治疗剂是含有艾瑞布林甲磺酸盐、无水乙醇、盐酸及氢氧化钠的无色澄清的注射剂，其pH值为6.0～9.0的范围。另外，专利文献1中揭示了在艾瑞布林甲磺酸盐中添加柠檬酸缓冲液及氯化钠而将pH值调整为5.5～7.0的制剂。现有技术文献专利文献专利文献1：中国专利公开公报第105640935号非专利文献非专利文献1：“Halaven随附文件”2016年2月修订(第6版)(日本卫材(Eisai)股份有限公司)
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术人等经过研究，结果判明在长期保存非专利文献1所揭示的制剂的情况下，制剂内的作为杂质的下述式所表示的化合物或其盐(以下称为“杂质X”)会增加。[化1]另外，专利文献1中关于所揭示的制剂是否能够抑制杂质X的增加既没有揭示也没有提示。因此，本专利技术要解决的问题在于提供一种含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐的注射剂，其即使在长期保存后也会抑制杂质、尤其是杂质X的产生。解决问题的技术手段本专利技术人等经过努力研究，结果通过制成含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐和pH值调节剂且pH值为8.0～10.0的注射剂，而解决所述问题，从而完成本申请的专利技术。即，本专利技术如下所述。(1)一种注射剂，其含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐和pH值调节剂，且pH值为8.0～10.0。(2)根据(1)所述的注射剂，其中pH值调节剂为选自由柠檬酸钠、酒石酸钠、葡萄糖酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、单乙醇胺及葡甲胺所组成的组中的1种或其以上。(3)根据(1)所述的注射剂，其中pH值调节剂为氨丁三醇、酒石酸钠或柠檬酸钠。(4)根据(1)至(3)中任一项所述的注射剂，其相对于艾瑞布林或其药剂学上允许的盐而含有以重量比计为1～80的pH值调节剂。(5)根据(1)至(4)中任一项所述的注射剂，其相对于艾瑞布林或其药剂学上允许的盐而含有以重量比计为2～40的pH值调节剂。(6)根据(1)至(5)中任一项所述的注射剂，其中艾瑞布林或其药剂学上允许的盐为艾瑞布林甲磺酸盐。(7)一种注射剂，其含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐，其在加速试验或长期试验条件下保管后，原料药中的下述式所表示的化合物的含有率为0.4％以下，[化2](8)根据(7)所述的注射剂，其中所述含有率为0.2％以下。(9)根据(7)或(8)所述的注射剂，其中艾瑞布林或其药剂学上允许的盐为艾瑞布林甲磺酸盐。(10)根据(1)至(6)中任一项所述的注射剂，其在加速试验或长期试验条件下保管后，原料药中的下述式所表示的化合物的含有率为0.4％以下，优选0.2％以下。(11)根据(1)至(10)中任一项所述的注射剂，其特征在于不含醇。具体实施方式本专利技术的注射剂含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐与pH值调节剂，注射剂的pH值为8.0～10.0。本专利技术中的艾瑞布林是具有作为非专利文献1所记载的艾瑞布林甲磺酸盐的活性原体的游离体结构的化合物。作为本专利技术中的艾瑞布林的药剂学上允许的盐，例如可列举：硫酸盐、硝酸盐、过氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐及氢碘酸盐等无机酸盐；乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐及樟脑磺酸盐等有机酸盐；天冬氨酸盐及谷氨酸盐等氨基酸盐；四级铵盐；钠盐、钾盐、镁盐及钙盐等金属盐等，优选甲磺酸盐。本专利技术中的pH值调节剂只要是抑制杂质X的产生且具有调节医药制剂中的pH值的功能或缓冲功能的化合物，则没有特别限定，例如可列举：磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、葡萄糖酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、单乙醇胺及葡甲胺等。作为pH值调节剂，优选氨丁三醇、酒石酸钠或柠檬酸钠。pH值调节剂可单独使用1种，也可使用2种以上。本专利技术中的pH值调节剂能以随附文件或概要说明书中作为成分而记载的形态含有于本专利技术的注射剂中，另外，也可为注射剂中生成的成分。所谓注射剂中生成的成分包括：虽然没有作为随附文件或概要说明书中的成分而含有于注射剂中，但通过混合2种成分以上而存在于注射剂中的成分。例如在注射剂中含有磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸及/或葡萄糖酸和氢氧化钠的情况下，注射剂中生成磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠及/或葡萄糖酸钠，认为该等作为pH值调节剂而发挥功能。磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸及/或葡萄糖酸和氢氧化钠无需为了形成磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠及/或葡萄糖酸钠而按照酸与碱的摩尔比添加。即，以乙酸钠为例，在注射剂中以摩尔比1∶1含有乙酸与氢氧化钠的情况下，认为会生成乙酸钠，但摩尔比无需为1∶1。通过注射剂以任意比例含有乙酸和氢氧化钠，而在注射剂中含有乙酸钠。本专利技术的注射剂优选不含脂质体。本专利技术中的pH值调节剂的含量没有特别限定，采用在注射剂中pH值成为8.0～10.0的范围内的含量即可。pH值调节剂的含量在将艾瑞布林或其药剂学上允许的盐的含量设为1的情况下，以重量比计优选1～80，更优选2～40。本专利技术的注射剂可使用盐酸等酸或氢氧化钠等碱将pH值调整为8.0～10.0的范围内。其原因在于：如果pH值小于8.0，则长期保管后杂质X的增加变大，如果pH值大于10.0，则艾瑞布林或其药剂学上允许的盐的溶解性降低而变得难溶。注射剂的pH值优选8.0～9.0，更优选8.5～9.0。注射剂的pH值可使用pH值测定器进行测定。在本申请的专利技术中，也提供一种注射剂，其含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐，其在加速试验或长期保存试验条件下保管后，原料药中的杂质X的含有率为0.4％以下。杂质X的含有率优选0.2％以下。在本专利技术中，所谓加速试验意指在40±2℃、75±5％RH的条件下进行6个月的试验，所谓长期保存试验意指在25±2℃、60±5％RH的条件下进行最低3年以上的试验。本专利技术的注射剂只要依照日本药典第16修订制剂总则适当制备而达成本专利技术的目的，则也可根据需要含有其他添加剂。例如，为了将pH值调整为特定数值，可适当添加盐酸等酸或氢氧化钠等碱。本专利技术的注射剂可不含甲醇、乙醇及/或异丙醇等醇，优选可不含碳数1～4的醇，更优选可不含碳数1～3的醇，进而优选不含乙醇及/或异丙醇。本专利技术的注射剂优选不含乙醇。实施例使用实施例更具体地说明本专利技术，但该等实施例为例示，本专利技术并不仅限定于该等实施例。实施例1在艾瑞布林甲磺酸盐1573.4mg(进行含量及水分修正以艾瑞布林甲磺酸盐计成为1500mg的量)中添加乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种注射剂，其含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐和pH值调节剂，且pH值为8.0～10.0。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 JP 2017-1084511.一种注射剂，其含有艾瑞布林或其药剂学上允许的盐和pH值调节剂，且pH值为8.0～10.0。


2.根据权利要求1所述的注射剂，其中pH值调节剂为选自由柠檬酸钠、酒石酸钠、葡萄糖酸钠、碳酸氢钠、氨丁三醇、单乙醇胺及葡甲胺所组成的组中的1种或其以上。


3.根据权利要求1所述的注射剂，其中pH值调节剂为氨丁三醇、酒石酸钠或柠檬酸钠。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的注射剂，其相对于艾瑞布林或其药剂学上允许的盐而含有以重量比计为1～80的pH值调节剂。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的注射剂，其相...

【专利技术属性】
技术研发人员：小野奈生，北川雅博，中本敬三，青木茂，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP