二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了式I所示的二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用，拓宽了二氢青蒿素衍生物的制药用途。

Application of dihydroartemisinin derivatives in the preparation of anti Leishmania drugs

The invention discloses the application of dihydroartemisinin derivatives shown in formula I in the preparation of anti Leishmania drugs, and widens the pharmaceutical use of dihydroartemisinin derivatives.

【技术实现步骤摘要】
二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用
本专利技术属于化合物的医药用途
，涉及一类二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用。
技术介绍
青蒿素及其衍生物具有高效、快速和低毒的抗疟活性，在全世界范围内得到广泛应用。近年来研究表明，青蒿素及其衍生物还具有抗炎、抗细菌脓毒症、抗组织纤维化和抗肿瘤等多种生物活性。目前对青蒿素的研究主要集中在提高活性、拓宽药效、增加稳定性和溶解性等方面。专利技术人所在课题组在过去的研究中，将一些活性小分子或药物引入到二氢青蒿素结构中，设计了多种结构类型的二氢青蒿素衍生物，通过条件的探索，简易、高收率地实现了这些目标化合物的合成，并发现其中部分化合物虽然本身不具备抗菌作用，但其可以作为β-内酰胺类抗生素的抗菌增效剂。利什曼原虫(Leishmaniaspp.)泛指利什曼虫属的锥体虫科原虫，是一种会引起利什曼病的寄生虫。利什曼原虫的主要宿主为脊椎动物，常见的感染对象包括蹄兔目、啮齿目、犬科和人类。利什曼病有三种主要形式：内脏性(最严重)、皮肤性(最常见)和粘膜皮肤性。其中内脏利什曼病也被称为黑热病，由杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)引起，其特征是发热、体重减轻、脾和肝肿大及贫血的无规律发作，在印度次大陆和东非是高发性地方病，如果不进行治疗，在超过95％的病例中是致死性的。皮肤利什曼病是内脏利什曼病的后遗症，通常在已明显治愈黑热病之后6个月至1年或多年出现，也可能会更早地发生，通常在身体的暴露部位引起皮肤病变，主要是溃疡，留下终身的疤痕和严重的残疾，主要发生在东非和印度次大陆，患有皮肤利什曼病的人被认为是潜在的黑热病感染源。目前利什曼病的治疗存在安全性/毒性问题(包括心脏毒性)、治愈率不完全、施用困难、治疗持续时间长、缺乏依从性且产生抗药性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于考察二氢青蒿素衍生物在抗利什曼原虫方面的活性，以拓宽二氢青蒿素衍生物的制药用途。经研究，本专利技术提供如下技术方案：式I所示的二氢青蒿素衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用：式I中，n为1或2；Y为-NR1R2、R1和R2独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3羟烷基；R3为H、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或脂肪酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；R4和R5独立地为H或C1-C3烷基；R6和R7独立地为H、氨基、羟基或C1-C3烷基；R8为H、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基。进一步，式I中，R1和R2独立地为H、C1-C2烷基或C1-C2羟烷基；R3为H、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基；R4和R5独立地为H或C1-C2烷基；R6和R7独立地为H、氨基、羟基或C1-C2烷基；R8为H、C1-C2烷基、C1-C2烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基。进一步，式I中，R1和R2独立地为H、C1-C2烷基或C1-C2羟烷基；R3为H、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或乙酰基；R4和R5独立地为H或C1-C2烷基；R6和R7独立地为H、氨基、羟基或C1-C2烷基；R8为H、C1-C2烷基、C1-C2烷硫基或苯基。进一步，式I中，R1和R2独立地为H、甲基、乙基或羟乙基；R3为H、甲基、羟乙基、苯基或叔丁氧羰基；R4和R5独立地为H或甲基；R6和R7独立地为H或氨基；R8为H、甲基、甲硫基或苯基。进一步，式I所示的二氢青蒿素衍生物为以下化合物中的任一种：进一步，式I所示的二氢青蒿素衍生物为以下化合物中的任一种：1h,2a-4,2a-5,3a-6,3b-5,3b-6,4a-5,4a-7,4b-6,4b-7,4b-8,5a-2,5a-4,5a-5,5b-2,5b-5。进一步，所述利什曼原虫为杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani)。除另有说明外，本专利技术中的术语“消旋体”是指由等量对映体构成的光学不活性的有机物。“立体异构体”是指原子组成及键接相同而原子在三维空间排列上不同的分子。“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。“氮氧化物”是指三级氮连接氧原子形成+N-O-结构单元的有机物。“药学上可接受的盐”可以是酸性盐，也可以是碱性盐，例如无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐或有机碱盐。本专利技术的有益效果在于：本专利技术公开了式I所示的二氢青蒿素衍生物在制备抗利什曼原虫的药物中的应用，拓宽了二氢青蒿素衍生物的制药用途。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中使用的主要试剂及规格:二甲胺、二乙胺、乙醇胺、氮甲基乙醇胺、二乙醇胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、乙腈、二氯甲烷(重庆化学试剂总厂,AR)；无水哌嗪、N-甲基哌嗪、N-羟乙基哌嗪、N-Boc-哌嗪、N-苯基哌嗪、3-溴-1-丙醇、咪唑、2-甲基咪唑、4-甲基咪唑、吡唑、3,5-二甲基吡唑、苯并咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、苯并三氮唑、3-氨基-1,2,4-三氮唑、3-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑、1-H-四氮唑、5-甲基四氮唑、5-苯基四氮唑、5-甲巯基四氮唑(上海达瑞精细化工有限公司,＞98％)；1-羟基-苯并三氮唑(上海共价化学科技公司,工业级)；二氢青蒿素(重庆华立武陵山制药有限公司,AR)；溴乙醇(上海达瑞精细化工有限公司,AR)；46.5％BF3.Et2O(上海晶纯试剂有限公司,AR)；其余试剂均为市售化学纯或分析纯产品,未经纯化直接使用。优选实施例中使用的主要仪器及型号:精密显微熔点测定仪(X-6,北京福凯仪器有限公司)；数字式自动旋光仪(WZZ-2S,上海精密科学仪器有限公司)；超导核磁共振波谱仪(AV-300,Bruker,瑞士)；高分辨质谱仪(HRESIMS)(Varian7.0T,Varian,USA)。实施例1、DHA胺类衍生物的合成1、DHA脂肪胺类衍生物1的合成DHA脂肪胺类衍生物1a-1h按照文献(ChongWu,etal.Design,SynthesisandEvaluationoftheAntibacterialEnhancementActivitiesofAminoDihydroartemisinin本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的二氢青蒿素衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的二氢青蒿素衍生物或其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐在制备抗利什曼原虫的药物中的应用：



式I中，n为1或2；
Y为-NR1R2、
R1和R2独立地为H、C1-C3烷基或C1-C3羟烷基；
R3为H、C1-C3烷基、C1-C3羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或脂肪酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基；
R4和R5独立地为H或C1-C3烷基；
R6和R7独立地为H、氨基、羟基或C1-C3烷基；
R8为H、C1-C3烷基、C1-C3烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C3烷基。


2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：式I中，
R1和R2独立地为H、C1-C2烷基或C1-C2羟烷基；
R3为H、C1-C2烷基、C1-C2羟烷基、取代或未取代苯基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷酰基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基；
R4和R5独立地为H或C1-C2烷基；
R6和R7独立地为H、氨基、羟基或C1-C2烷基；
R8为H、C1-C2烷基、C1-C2烷硫基、取代或未取代苯基；所述苯基上的取代基为一个或多个，独立选自卤素、羟基、氨基或C1-C2烷基。

【专利技术属性】
技术研发人员：范莉，唐雪梅，杨大成，张书虹，刘建，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50