一种合成albomycinδ1、δ2和ε的方法及其作为抗菌药物的应用技术

本发明专利技术涉及一种合成albomycinδ

A synthetic method of ALBOMYCIN \u03b4 1, \u03b4 2 and \u03b5 and its application as antimicrobial agents

The invention relates to a synthetic ALBOMYCIN \u03b4

【技术实现步骤摘要】
一种合成albomycinδ1、δ2和ε的方法及其作为抗菌药物的应用
本专利技术属于有机合成与药物化学
，涉及天然产物albomycinδ1、δ2和ε的合成方法和此类化合物作为抗菌药物的应用。
技术介绍
自20世纪20年代后期Fleming发现青霉素并于二战期间被广泛应用于感染性疾病的治疗以来，抗生素在过去的70多年中已拯救了无数感染性患者的生命，使人类平均寿命提升了15-20年。然而抗生素的广泛应用，特别是抗生素滥用导致的细菌耐药性问题已成为临床病菌感染治疗最为棘手的难题。多重耐药菌甚至“超级细菌”的频繁出现及蔓延已对人类健康构成了新的威胁。与此同时，近20年来只有为数不多的几个抗菌药物获准上市。世界卫生组织2014的报告就指出细菌耐药性在全世界范围的扩散将严重影响到细菌、真菌、寄生虫、病毒等引起的常见病的治疗，临床上迫切需要具有全新作用机制的新型抗菌药物来治疗由多重耐药菌引起的感染性疾病。据预测，如果不能开发出有效的抗菌药物，到2050年将有1000万人死于因耐药菌引起的疾病，经济损失将达到1万亿。从现代药物发现发展的历程来看，已上市的药物中绝大部分都是直接或间接来自天然产物以及它们的衍生物、代谢物或模拟物。基于天然产物药物发现在20世纪70、80年代期间达到了顶峰，在那20年中，引入市场的小分子新化学实体(NCE’s)来自天然产物或是基于天然产物合成或半合成的衍生物的比例从49％增到57.7％。然而，许多含有药用成分的微生物及植物不仅在自然界中分布有限，而且有效成分的含量有也非常低，严重限制了对这些活性成分的深入研究及利用。活性天然产物全合成研究不仅可提供足够量的天然产物及类似物进行构效关系研究，而且在此基础上，可研究活性天然产物的分子靶标及作用机制，进而开发出新颖有效的创新药物。同时天然产物全合成研究对促进有机合成方法学和天然有机化学的发展也具有重要的意义。Albomycins是前苏联科学家Gause和Brazhnikova在1951年从土壤中放线菌的代谢物中分离得到的一类具有显著抗菌活性的天然产物，其结构由铁载体(siderophore)和硫杂核苷化合物(如SB-217452)组成。Albomycins的siderophore和SB-217452都是其活性的必需部分，单独的siderophore没有抑菌活性，单独的SB-217452抑菌活性降低或没有活性。Fe3+通过与结构上的异羟肟酸形成螯合物而稳定存在，也是活性必须的元素，缺失或换成其他金属离子同样导致活性降低或失去活性。大量的临床感染是由革兰氏阴性菌引起的，大肠杆菌是最常见的病源。但是用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物稀少，而且疗效有限。先前的活性测试表明，albomycins对肠杆菌属的革兰氏阴性菌有显著的抑制作用，其中对大肠杆菌的最低抑制浓度为5ng/mL。同时，albomycins也能有效抑制多种革兰氏阳性菌，例如肺炎双球菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等,更重要的是，它能够抑制对青霉素、链霉素、四环素和红霉素等有耐药性的葡萄球菌，并且albomycins在体外抑制葡萄球菌生长的能力是同等量青霉素的10倍以上。Albomycins是迄今为止发现的活性最高的广谱抗菌化合物之一。Albomycins的作用机制独特，与传统抗生素靠扩散进入细菌体内杀死细菌的摄入机理不同，albomycins通过细菌的铁转运蛋白主动摄取来发挥抑菌作用。进入细菌体内后，albomycins被蛋白酶水解，释放出活性部分(SB-217452)和铁载体部分。SB-217452抑制细菌seryl-tRNA合成酶(SerRS)，该酶是细菌蛋白质合成的必要成分。铁载体部分Fe3+被还原为Fe2+后释放以支持细菌的生命活动，三异羟肟酸残留结构被排出细菌体外。由于细菌自身高效率的铁转运系统以及SB-217452对目标SerRS的特异性，使得albomycins具有高效的抗菌活性。因为人或者动物均没有albomycin的转运蛋白，albomycin独特的转运机制也使得其在人和动物体内均没有明显的毒性。这一特点为albomycin的成药性提供了强有力的基础。由于该类天然产物的来源比较有限，通过分离提取很难获得足够量的化合物以供后续药理和毒理的研究。因此，需要借助全合成的手段解决其来源问题，并进一步探究其成药的可能性。
技术实现思路
本专利技术涉及albomycinδ1、δ2和ε的合成方法及其作为抗菌药物的应用。此合成分i-8,ii-12,iii-8，iv-5四个片段进行，以简单易得的原料实现了天然产物albomycinδ1、δ2和ε的合成。片段i-8的合成以N2-Boc-L-ornithinetert-butylester为起始原料，经过过氧苯甲酰氧化、氨基乙酰化、脱保护、氨基再保护、多步缩合反应，最后脱去叔丁酯保护得到目标化合物i-8。片段ii-12、iii-8和iv-5的合成以丙酮叉保护的L-(+)-Lyxose为起始原料，经过硫糖转化、Pummerer反应、引入相应取代基、aldol缩合反应得到目标化合物ii-12、iii-8和iv-5。将得到的片段i-8分别与ii-12、iii-8和iv-5通过缩合、脱保护得到天然产物albomycinδ1、δ2和ε。具体实施方式实施例一：化合物i-2的合成在室温下，将过氧化苯甲酰(2.90g,12.0mmol,1.2equiv)的二氯甲烷溶液(100mL)，快速加到i-1(2.88g,10.0mmol,1.0equiv)的pH＝10.5的缓冲溶液中。室温下反应3小时后，将乙酰氯(0.72mL,10.0mmol,1.0equiv)的二氯甲烷溶液(12mL)加入到该反应液中，搅拌至反应结束。萃取，旋干，硅胶柱层析得到化合物i-2(3.6g,80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–8.06(m,2H),7.67(t,J＝7.4,1H),7.51(t,J＝7.7,2H),5.20–4.65(m,1H),4.22–3.96(m,1H),3.83(t,J＝6.3,2H),2.06(s,3H),1.95–1.59(m,4H),1.43(s,9H),1.41(s,9H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.7,164.5,155.5,134.6,130.1,129.0,126.7,82.0,79.6,53.7,47.8,30.2,28.4,28.0,23.2,20.4.化合物i-3的合成将化合物i-2(3.38g,7.50mmol,1.0equiv)溶于三氟乙酸(30mL)和水(0.67mL,37.5mmol,5.0equiv)，室温反应10小时后，旋干，即得到目标化合物i-3，无需进一步纯化。化合物i-4的合成将i-3(919mg,2.25mmol,1.0equiv)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，置于-15℃，依次加入三乙胺(0.95mL,6.82mmol,3.1equiv)，F本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有下式结构的化合物albomycinδ

【技术特征摘要】
1.具有下式结构的化合物albomycinδ1,δ2和ε的合成方法，



其特征在于通过以下步骤合成；
步骤一，由i-1制备i-8；



步骤二，由ii-1分别制备ii-12、iii-8、iv-4；



步骤三，由i-8分别制备albomycinδ1、δ2和ε；

。


2.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于以化合物i-1为起始原料，经过氧化反应、酰化反应、脱保护、引入保护、多步缩合反应，羧基脱保护得到目标片断i-8。


3.如权利要求1中所述的合成方法，其特征在于以化合物ii-1为起始原料，经过多步硫糖转化反应，Pummerer反应，氧化，aldol缩合反应，氨基脱保护得到目标片断ii-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺耘，林子华，徐小波，赵胜，杨晓洪，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50