一种介孔二氧化硅纳米递药系统、制备方法及其应用技术方案

本发明专利技术公开了一种介孔二氧化硅纳米递药系统，该纳米递药系统的制备方法及采用该纳米递药系统在制备兼具肿瘤靶向及肿瘤转移淋巴结药物方面的应用；介孔二氧化硅纳米递药系统，由对分泌型磷脂酶A2响应的纳米脂质体包覆于介孔二氧化硅纳米粒而制成；由于肿瘤部位特有的EPR效应，本发明专利技术的纳米递药系统优先累积在肿瘤区域，具有较好的肿瘤趋向性；在响应分泌型磷脂酶A2后纳米脂质体不断皱缩直至消失，纳米脂质体内部的介孔二氧化硅纳米粒释放，实现纳米递药系统粒径由大变小，变小的纳米递药系统可以渗透到更多区域。

A mesoporous silica nano delivery system, preparation method and Application

The invention discloses a mesoporous silica nano delivery system, the preparation method of the nano delivery system and the application of the nano delivery system in the preparation of drugs with tumor targeting and tumor metastasis lymph nodes; the mesoporous silica nano delivery system is made by coating the mesoporous silica nano particles with nano liposomes responsive to the secreted phospholipase A2; because The nano delivery system of the invention preferentially accumulates in the tumor area due to the unique EPR effect of the tumor site, which has better tumor tendency; after responding to the secretory phospholipase A2, the nano liposome continues to shrink until it disappears, and the mesoporous silica nanoparticles inside the nano liposome are released, so as to realize the nano delivery system particle size from large to small, and the nano delivery system that becomes small can penetrate into More areas.

【技术实现步骤摘要】
一种介孔二氧化硅纳米递药系统、制备方法及其应用
本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种介孔二氧化硅纳米递药系统，该纳米递药系统的制备方法及采用该纳米递药系统在制备兼具肿瘤靶向及肿瘤转移淋巴结药物方面的应用。
技术介绍
结肠癌是世界上常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率和死亡率呈逐年上升趋势，淋巴转移是导致结肠癌患者死亡的重要原因。目前，传统治疗结肠癌的手段仍是手术治疗，虽然联合化疗可以改善患者的五年生存率，但是化疗药物在全身非靶向分布，对人体正常细胞造成极大地损害，严重影响了生存质量。纳米递药系统由于肿瘤部位增强的渗透和滞留(EnhancedPermeationandRetention,EPR)效应选择性积聚在肿瘤区域，在增强疗效的同时减少全身的毒副作用，在肿瘤治疗领域具有很好的应用前景。但现有纳米药物对延长肿瘤患者生存期的效果十分有限，原因在于，大多数肿瘤患者初次就诊已处于中晚期，肿瘤细胞已经从原发部位发生转移，而现有纳米递药系统，当纳米药物在100nm左右，通过EPR效应仅可在肿瘤原发部位获得较好积聚，却无法有效地渗透进入转移淋巴结，粒径较小(＜50nm)的纳米系统可进入转移淋巴结，但对原位肿瘤的靶向结果差。目前，亟需一种纳米递药系统既可作用于肿瘤原发部位，又可作用于转移淋巴结，从而延长肿瘤患者的生存期，并较小地影响肿瘤患者的生存质量。
技术实现思路
为了解决现有纳米递药系统无法同时作用于肿瘤原发部位和转移淋巴结导致延长肿瘤患者生存期的效果十分有限的技术问题，本专利技术的目的是提供一种介孔二氧化硅纳米递药系统，通过该纳米递药系统装载药物进行定向给药；此外，本专利技术还提供了该介孔二氧化硅纳米递药系统的制备方法；另外，本专利技术还提供了该纳米递药系统在制备兼具肿瘤靶向及肿瘤转移淋巴结药物方面的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种介孔二氧化硅纳米递药系统，由对分泌型磷脂酶A2响应的纳米脂质体包覆于介孔二氧化硅纳米粒而制成。其中，所述的纳米脂质体包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。其中，所述的二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为20-30：20-30：3-5：3-13。其中，所述的二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为25:25:4:8。本专利技术的第二方面，提供上述的介孔二氧化硅纳米递药系统的制备方法，包括如下步骤：S1，采用溶液溶胶法合成介孔二氧化硅纳米粒；S2，将纳米脂质体与溶剂混合，真空旋蒸后抽真空过夜成膜；S3，向S2中加入S1合成的介孔二氧化硅纳米粒，常温水化，纳米系统机挤出即得介孔二氧化硅纳米递药系统。其中，所述S2中的溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶液。本专利技术的第三方面，提供上述的介孔二氧化硅纳米递药系统在制备兼具肿瘤靶向及肿瘤转移淋巴结药物方面的应用。其中，所述的药物中包含阿霉素，所述阿霉素占药物总质量的8％。本专利技术的第四方面，提供一种分泌型磷脂酶A2响应型粒径可变的纳米递药系统，由对分泌型磷脂酶A2响应的纳米脂质体包覆于介孔二氧化硅纳米粒而制成，所述的介孔二氧化硅纳米粒装载有阿霉素。其中，装载有阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒与纳米脂质体的质量比为5:1。本专利技术的第四方面，提供一种上述的纳米递药系统的制备方法，包括如下步骤：S1，采用溶液溶胶法合成介孔二氧化硅纳米粒；S2，介孔二氧化硅纳米粒装载阿霉素；S3，将纳米脂质体与溶剂混合，真空旋蒸后抽真空过夜成膜；S4，向S3中加入S2装载有阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒，常温水化，纳米系统机挤出即得分泌型磷脂酶A2响应型粒径可变的纳米递药系统。其中，所述S1包括如下步骤：S10，将氯化十六烷基三甲基铵和三乙醇胺溶于水中；S11，升温至80-100℃，向S10中加入正硅酸乙酯，混合，冷却，离心，收集二氧化硅；S12，将S11收集的二氧化硅溶于氯酸铵的甲醇溶液中，惰性气体保护下，超声、离心收集沉淀、冻干即得介孔二氧化硅纳米粒。其中，所述S2包括如下步骤：将介孔二氧化硅和阿霉素溶解于PBS中，超声、搅拌、洗涤，即得装载有阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒。其中，所述S3中的溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶液。与现有技术相比，本专利技术实现的有益效果：由于肿瘤部位特有的EPR效应，本专利技术的纳米递药系统优先累积在肿瘤区域，具有较好的肿瘤趋向性；在响应分泌型磷脂酶A2后纳米脂质体不断皱缩直至消失，纳米脂质体内部的介孔二氧化硅纳米粒释放，实现纳米递药系统粒径由大变小，变小的纳米递药系统可以渗透到淋巴区域，增加疗效。附图说明以下结合附图和具体实施方式来进一步详细说明本专利技术：图1为本专利技术分泌型磷脂酶A2响应型粒径可变的纳米递药系统的工作原理示意图；图2为本专利技术分泌型磷脂酶A2响应型粒径可变的纳米递药系统的透射电镜图；图3为本专利技术分泌型磷脂酶A2响应型粒径可变的纳米递药系统在加入分泌型磷脂酶A2前后的粒径变化图；图4为本专利技术分泌型磷脂酶A2响应型粒径可变的纳米递药系统、分泌型磷脂酶A2非响应型纳米递药系统在裸鼠原位肿瘤及淋巴结的阿霉素浓度变化情况。具体实施方式以下由特定的具体实施例说明本专利技术的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点及功效。纳米递药系统由于EPR效应会选择性积聚在肿瘤区域，在增强疗效的同时减少全身的毒副作用。但现有的纳米递药系统，当粒径在100nm左右时，通过EPR效应仅可在肿瘤原发部位获得较好积聚，却无法有效渗透进入转移淋巴结；当粒径小于50nm时，纳米递药系统可更多地进入转移淋巴结，但对原位肿瘤的靶向作用差。专利技术人经过反复地实验摸索，偶然发现，肿瘤组织内广泛存在有分泌型磷脂酶A2(sPLA2)，通过在纳米递药系统外层包覆特有的磷脂双分子层，使得纳米递药系统在响应sPLA2前，由于肿瘤部位特有的EPR效应，纳米递药系统优先累积在肿瘤区域，在肿瘤原发部位发生作用；特有的磷脂双分子层中包含二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)，DPPG通过自身所带的负电激活sPLA2，纳米递药系统的磷脂双分子层发生塌陷，磷脂膜不断皱缩直至消失，包覆于磷脂双分子层中的多个纳米粒得到释放，纳米递药系统的粒径由大变小，小粒径的纳米粒进入肿瘤并向深部渗透，通过肿瘤周围淋巴管进入转移淋巴结，从根本上解决了现有的纳米递药系统无法同时作用于肿瘤原发部位和转移淋巴结的问题。实施例1介孔二氧化硅纳米粒(MSN)的制备(1)取1000mg氯化十六烷基三甲基铵(CTAC)，160mg三乙醇胺(TEA)置于500mL圆底烧瓶中，加入80mL去离子水剧烈搅拌至溶解；(2)油浴升温本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种介孔二氧化硅纳米递药系统，其特征在于，由对分泌型磷脂酶A2响应的纳米脂质体包覆于介孔二氧化硅纳米粒而制成。/n

【技术特征摘要】
1.一种介孔二氧化硅纳米递药系统，其特征在于，由对分泌型磷脂酶A2响应的纳米脂质体包覆于介孔二氧化硅纳米粒而制成。


2.如权利要求1所述的介孔二氧化硅纳米递药系统，其特征在于，所述的纳米脂质体包括二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。


3.如权利要求2所述的介孔二氧化硅纳米递药系统，其特征在于，所述的二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为20-30：20-30：3-5：3-13。


4.如权利要求2所述的介孔二氧化硅纳米递药系统，其特征在于，所述的二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的质量比为25:25:4:8。


5.一种如权利要求1-4任一项所述的介孔二氧化硅纳米递药系统的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，采用溶液溶胶法合成介孔二氧化硅纳米粒；
S2，将纳米脂质体与溶剂混合，真空旋蒸后抽真空过夜成膜；
S3，向S2中加入S1合成的介孔二氧化硅纳米粒，常温水化，纳米系统机挤出即得介孔二氧化硅纳米递药系统。


6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述S2中的溶剂为三氯甲烷和甲醇的混合溶液。


7.一种如权利要求1-4任一项所述的介孔二氧化硅纳米递药系统在制备兼具肿瘤靶向及肿瘤转移淋巴结药物方面的应用。


8.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁一航，冯海一，孙鹏，
申请(专利权)人：上海市同仁医院，
类型：发明
国别省市：上海;31