新型核苷膦酸酯前药制造技术

本发明专利技术涉及新型膦酰胺前药。本发明专利技术还涉及这些新型膦酸酯修饰的核苷用于治疗或预防病毒感染的用途及它们用于制备用于治疗或预防病毒感染的药物的用途，特别是由诸如1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、痘苗病毒和腺病毒引起的病毒感染。

New nucleoside phosphonate prodrug

The invention relates to a novel phosphine amide prodrug. The invention also relates to the use of these new phosphonate modified nucleosides for the treatment or prevention of virus infection and the use of them for the preparation of drugs for the treatment or prevention of virus infection, especially virus infection caused by such viruses as herpes simplex virus type 1, herpes simplex virus type 2, human cytomegalovirus, varicella zoster virus, vaccinia virus and adenovirus.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型核苷膦酸酯前药
本专利技术涉及新型膦酰胺(phosphonoamidate)前药。本专利技术还涉及这些新型膦酸酯修饰的核苷用于治疗或预防病毒感染的用途及它们用于制备用于治疗或预防病毒感染的药物的用途，特别是由诸如1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、痘苗病毒和腺病毒引起的病毒感染。
技术介绍
人巨细胞病毒是属于疱疹病毒科的双链DNA病毒。这一病毒科包含被分类为3个亚科的9种人类病毒。疱疹病毒α亚科由1型单纯疱疹病毒和2型(HSV-1和HSV-2)和水痘带状疱疹病毒(VZV)组成。人巨细胞病毒(HCMV)和人疱疹病毒6A、6B和7(HHV-6A，HHV-6B和HH-7)属于疱疹病毒β亚科。第三个亚科，疱疹病毒γ亚科，由爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和卡波西式肉瘤相关疱疹病毒组成。疱疹病毒的原发感染及激活可能会引发很多种疾病。HSV-1和HSV-2会引起口唇及生殖器感染以及角膜炎和脑炎。VZV是水痘的致病因子，并可激活以引起带状疱疹。HCMV会引发单核细胞增多样综合征及全身性和器官特异性疾病(如肺炎、肝炎、视网膜炎和胰腺炎)。HCMV感染对于免疫功能低下的病人而言是严重的并会威胁生命的。感染HHV-6B可能引起婴儿玫瑰疹，而HHV-6A的原发感染一般无症状。在免疫功能低下的病人中，HHV-6B和HHV-7的感染也会伴随严重疾病如脑炎和肺炎。疱疹病毒γ亚科可致癌。EBV与感染性单核细胞增多、鼻咽癌、伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金B细胞淋巴瘤相关。KSHV主要与卡波西肉瘤相关，卡波西肉瘤是在高效抗逆转录病毒治疗时代之前艾滋病病人最常遭遇的肿瘤之一，。目前所有上市的用于治疗疱疹病毒感染的药物都是以病毒DNA聚合酶为靶标[DeClercq,J.Antimicrob.Chemother.1993,32(Suppl.A),121-132；DeClerq&Neyts,J.Handb.Exp.Pharmacol.2009,189,53-84；Zarrouk等人.VirusRes.2017,234,177-192]。这些药物包括阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦和溴夫定。这些化合物中，很多相关前药也获得了上市许可，如伐昔洛韦、缬更昔洛韦和泛昔洛韦。这些传统核苷的抗病毒活性依赖于它们在被病毒感染细胞内的细胞内代谢以顺序生成单、双、三磷酸盐。三磷酸盐是药理活性成分，它们可经病毒DNA聚合酶并入生长的病毒DNA链，造成链终止或形成伪DNA。西多福韦(背景配方)是一种无环核苷膦酸酯(ANP)类似物，实质上是核苷单磷酸类似物，具有代谢稳定的优势。由于膦酸酯部分的存在，西多福韦不依赖于病毒激酶的激活且它们仅需要由细胞激酶完成的两步磷酸化[DeClercq,Clin.Microb.Rev.2003,16,569-596]。除了其对抗疱疹病毒的活性，西多福韦具有对抗所有DNA病毒的广谱活性，包括腺病毒、多瘤病毒、乳头瘤病毒和痘病毒。在痘病毒中，牛痘苗、天花、牛痘、猴痘、骆驼痘、传染性软疣和羊痘病毒(orf)被证明对西多福韦的抑制作用敏感。在体内，即使在只施用单一的全身(腹膜内)或鼻内(雾化)剂量后，西多福韦也在保护老鼠免于受到牛痘苗或牛痘的致死性呼吸感染中表现出高功效。西多福韦也对治疗受到牛痘苗病毒感染并伴随严重免疫缺陷的老鼠表现出很高的效力[DeClercq,AntiviralResearch2002,55,2002,1–13]。膦甲酸是一种焦磷酸类似物，其直接作用于DNA聚合酶，所以无需病毒激酶的激活。在过去的十年中，耐药性疱疹病毒株的出现有所增长[Hakki&ChouCurr.Opin.Infect.Dis.2011,24,605-611；Campos等人.Rev.Med.Virol.2016,26,161-182；Topalis,等人.NucleicAcidRes.2016,44,9530-9554]。长时间暴露在这些抗病毒药物和/或次优剂量中会选择出导致耐药性的突变。与耐药性有关的广为人知的突变是在病毒激酶或病毒DNA聚合酶中。编码激酶的基因中的突变并不影响对西多福韦和膦甲酸的易感性。所以，膦甲酸只用作对阿昔洛韦(HSV和VZV)或更昔洛韦(HCMV)有耐药性的疱疹病毒株的二线治疗，其中伴随着病毒激酶中的突变。西多福韦现在只对具有多重耐药性并对核苷类似物和膦甲酸敏感度降低的病毒株使用。近年来，对西多福韦和膦甲酸的耐性正在出现(由于DNA聚合酶基因的突变)，特别是对免疫功能低下的患者(艾滋病和移植患者)而言，可选的疗法数量进一步减少。除了出现了对西多福韦有耐性的疱疹病毒，西多福韦还有其它缺点。西多福韦作为一种ANP类似物，具有代谢稳定性。然而膦酸酯部分在生理PH下带负电，并且因此西多福韦无法穿过富含脂质的细胞膜，这阻碍了其抗病毒活性和口服生物利用度[DeClercq,AntiviralResearch2002,55,2002,1–13]。此外，西多福韦会导致肾功能不全，这是由于其积极地被运输至肾近端肾小管细胞的速度高于其被分泌的速度并积累至毒性水平[DeClercq&Holy,Nat.Rev.DrugDiscov.2005,4,928-940]。因此对开发一种口服生物可利用的、低毒性的西多福韦的前药形式有很大的需求。为了降低西多福韦的肾毒性，合成了环状西多福韦(cHPMPC，背景配方)[Bischofberger等人.Antimicrob.AgentsChemother.1994,38,2387-2391]。经体外实验测定，其对CMV和HSV具有与HPMPC相似的抗病毒活性。并且cHPMPC和HPMPC在老鼠HSV-2脑炎模型中表现有相似的体内效力。不幸的是，由于剩余的膦酸酯在生理PH下带负电的问题，cHPMPC的口服生物利用度依旧很低。配方背景为了掩盖该负电荷，人们开发了不同的前药方案。所有目前用于cHPMPC的前药方法都是磷酸酯前药。例如醚-脂质缀合物、乙二醇连接的氨基酸缀合物、丝氨酸二肽磷酸酯前药[Eriksson等人.Mol.Pharmaceutics2008,5,598-609；Eriksson等人.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,583-586；ZakharovaJ.Med.Chem.2011,54,5680–5693]。另一方面，cHPMPC的膦酰胺前药的开发几乎没有被研讨过。唯一的例外是将L-丙氨酸酯基团作为氨基酸基序的膦酰胺前药。评估了它们在组织培养细胞中对牛痘苗病毒或牛痘病毒的复制的抑制作用，但发现只有轻微活性，其EC50值范围为4-27μM[Keith,K.A.等人.Antimicrob.AgentsChemother.2003,47,2193-2198]。本专利技术基于以下意料不到的发现，即具有(1-[-2-羟基-2-氧代-1,4,2-二氧磷杂环己-5-基]甲基侧链的ANP的膦酰胺前药显示出意想不到的生物学性质，特别是对1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、人巨细胞病毒、水痘带状疱疹病毒、牛痘苗病毒和腺病毒有显著的抗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ia的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170323 GB 1704577.4;20170712 GB 1711193.11.一种式Ia的化合物：



其中
-B是任何天然或修饰的核碱基，
-R1具有通式II，



其中
-R3选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组；
-R4选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基、烷氧基烷基、X-COOR5、X-O(C＝O)-R5组成的组；
其中X是芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C8-环烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8-环烷基任选地包含一个或多个官能团、原子或自由基，所述官能团、原子或自由基独立地选自由卤素、卤代烷基、氰基、C1-C7烷氧基组成的组；且
其中R5选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组；
和/或其药学上可接受的加成盐和/或其立体异构体和/或其溶剂合物；且
其中所述化合物不是：(乙基-L-丙氨酰基)环HPMPC；(苯乙基-L-丙氨酰基)环HPMPC；或(丁基-L-丙氨酰基)环HPMPC。


2.根据权利要求1中所述的化合物，其中B选自由腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和鸟嘌呤组成的组。


3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3选自C1-C10烷基。


4.根据权利要求1或3的化合物，其中R4是X-COOR5，且其中X是芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C3-C8-环烷基，并且其中所述芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8-环烷基任选地包含一个或多个官能团、原子或自由基，所述官能团、原子或自由基独立地选自由卤素、卤代烷基、氰基、C1-C7烷氧基组成的组；且其中R5选自由芳基、杂芳基、C1-C10烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-烷基、芳基(C1-C6)烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、羟基C1-C10烷基、卤代C1-C10烷基和烷氧基烷基组成的组。


5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中X是C1-C10烷基且其中R5是C1-C10烷基。


6.根据权利要求1的化合物，选自由以下组成的组：{(5S)-5-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-氧化-1,4,2-二氧磷杂环己-2-基}-L-天冬氨酸二戊酯；{(5R)-5-[(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)甲基]-2-氧化-1,4,2-二氧磷杂环己-2-基}-L-天冬氨酸二戊酯；{(5S)-5-[(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)甲基]-2-氧化-1,4,2-二氧磷杂环己-2-基}-L-天冬氨酸二戊酯；{(5R)-5-[(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)甲基]-2-氧化-1,4,2-二氧磷杂环己-2-基}-L-天冬氨酸二戊酯；((5S)-5-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：G安德雷，S德琼格，E格罗兹，P赫德维恩，M罗，D肖尔茨，R斯诺克，
申请(专利权)人：勒芬天主教大学，
类型：发明
国别省市：比利时;BE