The invention belongs to the compound field of a group of nucleotide analogues. The invention relates to acyl nucleoside phosphonate compounds, their preparation methods and their use as drugs, in particular for the prevention and / or treatment of diseases caused by infection of organisms with purine deficiency, such as Plasmodium falciparum. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such a compound.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰基核苷膦酸酯、其前药及其作为药物的用途本专利技术属于核苷酸类似物的组的化合物领域。本专利技术涉及酰基核苷膦酸酯化合物及其制备方法和它们作为药物的用途，特别是用于预防和/或治疗由对嘌呤营养缺陷的生物体(例如恶性疟原虫)感染引起的疾病。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物。在抗癌、抗病毒和抗感染应用中已经描述了许多核苷酸类似物，特别是缩写为“ANP”的酰基核苷膦酸酯的治疗价值。Kaiser等人的文章(Chem.Med.Chem.Oct；10(10)：1707-23；2015)描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶(PRT)的ANP的活性。所描述的ANP含有非环状部分，特别是(S)-2-(膦酰基甲氧基)丙酸或(S)-2-(膦酰基乙氧基)丙酸，即连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的的原子的链包含氢原子。对于这些化合物中的一些，对人类次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)和恶性疟原虫的次黄嘌呤-鸟嘌呤-黄嘌呤磷酸核糖基转移酶(PfHGXPRT)的活性观察到的Ki是微摩尔量级。对于前药形式的化合物，观察抑制50％恶性疟原虫菌株生长的最低浓度，在20μM量级。Hocková等人(Chem.Med.Chem.Oct；10(10)：1707-23；2015)描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶(PRT)的ANP的活性。所描述的化合物是氮杂-ANP，连接核酸碱基(或核碱基)和膦酸酯基团的原子的链包含氮原子。国际申请WO2013/166545还描述了抑制恶性疟原虫的6-氧代嘌呤PRT的氮杂...
【技术保护点】
1.具有以下通式(I)的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170323 FR 17524051.具有以下通式(I)的化合物：
其中
-A表示如下的式(IIA)的杂环或式(IIB)的杂环：
其中：
-W1表示氧原子或硫原子；
-W2表示卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团或-N(R5)2基团；
-X1表示氮原子或-CH-基团；
-X2表示氮原子、-CR1基团或-C＝O基团；
-X3表示氮原子或-CH-基团；
-X4表示氮原子、-CR2基团或-C＝O基团；
-R1表示：
o氢原子，或
o卤素原子，或
o选自以下的基团：
--NHR5基团，
--N(R5)2基团，
--OR5基团，
--SR5基团，
-C1-C6烷基，
-芳基，
-杂芳基；
-R2表示：
o氢原子，或
o卤素原子，或
o选自以下的基团：
--NHR5基团，
--N(R5)2基团，
--OR5基团，
-C1-C6烷基，
-芳基，
-杂芳基；
-C2-C6烯基，
-C2-C6炔基，
-芳基(C1-C6)烷基，
-(C1-C6)烷基芳基，
-杂芳基(C1-C6)烷基；
-R3和R4相同或不同，各自彼此独立地表示：
--OR6基团，或
--NHR7基团，或
--N(R7)2基团；
-R5表示：
o氢原子，
oC1-C6烷基，
oC2-C6烯基，
oC2-C6炔基，
o芳基，
oC1-C6酰基，
o芳基(C1-C6)烷基，
所述基团任选含有一个或多个杂原子；
-R6表示：
o氢原子、钠原子或锂原子，或
o选自以下的基团：
-铵基，
--N(RaRbRcRd)+基团，其中Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基，
-芳基，
-S-(C1-C12)烷基-2-二硫代乙基，所述烷基任选包括至少一个杂原子，
-S-(C1-C12)芳基-2-二硫代乙基，所述芳基任选包括至少一个杂原子，
-S-(C1-C6)酰基-2-硫代乙基，所述酰基任选包括至少一个杂原子，
-(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基酯基，
-烷氧基(C1-C6)羰氧基甲基酯基，
-C12-C20烷基，其任选包括至少一个杂原子，
-R7表示：
oC1-C6烷基链，
o芳基，或
o氨基酸残基、氨基酸酯衍生物或氨基酸酰胺衍生物；
-n是等于0、1或2的整数；
-Y表示选自以下的取代基：卤素原子、-OR5基团、-SR5基团、-NHR5基团和-N(R5)2基团；
-C*表示手性碳原子，
其立体异构体及其药学上可接受的盐
用于预防和/或治疗对嘌呤营养缺陷的生物体感染，所述生物体选自细菌和原生动物。
2.根据权利要求1的用于其用途的化合物，其中A表示选自以下的嘌呤：鸟嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、腺嘌呤、2-氨基嘌呤和2,6-二氨基嘌呤。
3.根据权利要求2的用于其用途的化合物，其特征在于：
-A表示鸟嘌呤；
-n等于1；
-Y表示羟基；
-手性碳C*具有构型R，以及
-R3和R4各自表示-OR6基团，其中R6是钠原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的用于其用途的化合物，其特征在于所述感染由选自以下的试剂引起：恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫、兰氏贾第鞭毛虫、幽门螺杆菌、结核分枝杆菌、大肠杆菌、布氏锥虫、分歧巴贝虫、犬巴贝虫和鼠弓形体。
5.根据权利要求4的用于其用途的化合物，其特征在于所述感染是由恶性疟原虫引起的感染。
6.具有以下通式(I)的化合物：
其中
-A表示...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊娜·佩罗特，克里斯蒂安·佩里戈，莎伦·魏因格拉托，
申请(专利权)人：蒙彼利埃大学，法国国家科学研究中心，国家高等化学学院，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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