一种利用微反应器制备替诺福韦的方法技术

本发明专利技术提供一种利用微反应器制备替诺福韦的方法。采用腺嘌呤和(R)‑碳酸丙烯酯为原料经缩合反应制备(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤，然后在叔丁醇镁的作用下和对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯经缩合反应制备(R)‑9‑[2‑(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后利用微反应器，采用氯化氢气体为脱酯试剂进行脱酯反应制备得到替诺福韦。本发明专利技术脱酯反应采用氯化氢作为脱酯试剂，所用氯化氢价格低廉、成本低；采用定量反应，并利用微反应器技术进行脱酯反应，提高了反应压力、温度，增强混合效果；废液产生量少，绿色环保；反应速率快，反应效率高，副反应少，目标产物纯度和收率高，利于工业化生产。

A method of preparing tenofovir by microreactor

The invention provides a method for preparing tenofovir by using a micro reactor. Adenine (R) 9 \u2011 (2 \u2011 hydroxypropyl) adenine was prepared by condensation of adenine and (R) propylene carbonate, and then (R) 9 \u2011 [2 \u2011 (diethyl phosphonyl) propyl] adenine was prepared by condensation of diethyl p-toluenesulphonyloxyphosphonate with magnesium TERT butanol. Then, the transesterification was carried out by using hydrogen chloride as the transesterification reagent in a microreactor Get tenofovir. The Deister reaction of the invention uses hydrogen chloride as the Deister reagent, and the price of hydrogen chloride is low and the cost is low; the quantitative reaction is adopted and the micro reactor technology is used for the Deister reaction, which improves the reaction pressure and temperature, and enhances the mixing effect; the amount of waste liquid is small, and the environment is green; the reaction rate is fast, the reaction efficiency is high, the side reaction is small, and the purity and yield of the target product are high, which is beneficial to Industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种利用微反应器制备替诺福韦的方法
本专利技术涉及一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，属于药物合成

技术介绍
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TenofovirDisoproxilFumarate,TDF,商品名Viread)，是一种由美国GileadSciences公司生产的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，通过抑制HIV-1逆转录酶的活性抑制HIV病毒复制。其中，替诺福韦(I)是制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的关键中间体，其结构式如下：现有技术已有关于替诺福韦(I)制备的报道。中国专利文献CN101870713A公开了一种替诺福韦酯的产业化生产工艺，其中涉及替诺福韦的制备，包括步骤：以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；经与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后于氢溴酸水溶液作用下经水解得到替诺福韦。但该专利技术使用氢溴酸水溶液为脱酯试剂，水解步骤的收率最高只有55％，收率较低；并且水解步骤会产生大量的废液，不利于环保。中国专利文献CN104098605A公开了一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法，其是以中间体(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤为原料，在乙腈溶液中经三甲基溴硅烷催化水解而得到替诺福韦。但该专利技术使用三甲基溴硅烷，价格较高，导致成本较高；并且水解步骤收率最高为62.6％，虽比使用氢溴酸水溶液为脱酯试剂要高，但收率依然偏低。<br>中国专利文献CN106046055A公开了一种R-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法。其同样是以腺嘌呤和R-碳酸丙烯酯为起始原料，制得(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；经与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后于三甲基氯硅烷和溴化钠作用下经水解得到替诺福韦。但该专利技术在水解过程中使用三甲基氯硅烷和溴化钠，成本虽然较三甲基溴硅烷有所降低，但是危废比较多，成本较高；并且总收率只有52％，收率偏低。中国专利文献CN109384813A公开了一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的方法，其中涉及替诺福韦的制备。本专利技术以腺嘌呤为原料，在碱存在下与(R)-碳酸丙烯酯发生取代反应制备(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，再与(二乙氧膦酰)甲基-4-甲基苯磺酸酯发生取代反应，再用浓盐酸溶液水解，结晶得到无水替诺福韦。该专利技术使用浓盐酸作为脱酯试剂，操作存在安全风险，废液量较大；且由(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤制备无水替诺福韦的收率最高仅为61％，收率依然偏低。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种利用微反应器制备替诺福韦的方法。本专利技术脱酯反应采用氯化氢作为脱酯试剂，所用氯化氢价格低廉、成本低；采用定量反应，并利用微反应器技术进行脱酯反应，提高了反应压力、温度，增强混合效果；废液产生量少，绿色环保；反应速率快，反应效率高，副反应少，目标产物纯度和收率高，利于工业化生产。术语说明：式II化合物：腺嘌呤；式III化合物：(R)-碳酸丙烯酯；式IV化合物：(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；式V化合物：对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯；式VI化合物：(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；式I化合物：替诺福韦。本说明书中结构式编号和化合物编号具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：(1)于溶剂A中、碱的催化下，式II化合物和式III化合物经反应制备式IV化合物；(2)于溶剂B中、在叔丁醇镁作用下，式IV化合物和式V化合物反应制备式VI化合物；(3)将式VI化合物溶于溶剂C中，得混合液；将混合液和氯化氢气体分别通入微反应器中，经脱酯反应制备得到替诺福韦。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)；优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂A和式II化合物的质量比为2:1～8:1，优选为3:1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；优选的，所述碱为氢氧化钠；所述碱的质量是式II化合物质量的2％～8％，优选为5％。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述式III化合物和式II化合物的摩尔比为1.0～1.5：1。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，所述式II化合物和式III化合物的反应温度为100～135℃；优选的，所述式II化合物和式III化合物的反应温度为120～135℃。式II化合物和式III化合物的反应时间为5～8h。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，式II化合物和式III化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；优选的，所述惰性气体为氮气。根据本专利技术优选的，步骤(1)中，式II化合物和式III化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：所得反应液温度降至室温，加入甲苯或乙醇进行结晶，然后经过滤、洗涤、干燥得到式IV化合物。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)；优选的，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂B和式IV化合物的质量比为1:2～1:4，优选为1:3。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述叔丁醇镁和式IV化合物的质量比为0.6～0.8：1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述式V化合物和式IV化合物的摩尔比为1.2～1.4：1。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，所述式IV化合物和式V化合物的反应温度为70～90℃；优选的，所述式IV化合物和式V化合物的反应温度为80℃。式IV化合物和式V化合物的反应时间为3～7h；优选的，所述反应时间为5h。根据本专利技术优选的，步骤(2)中，式IV化合物和式V化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：反应完成后加入冰乙酸淬灭，减压蒸馏溶剂B后，加入二氯甲烷和水萃取分层，取有机层，然后经洗涤、干燥、减压蒸馏二氯甲烷、分离、干燥得式VI化合物。根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或乙腈；优选的，所述溶剂C为N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂C和式IV化合物的质量比为3～5:1，优选为4:1。根据本专利技术优选的，步骤(3)中，所述脱酯反应制备替诺福韦包括步骤：将混合液通入微反应器中进行预热至温度为120-140℃；通入氯化氢气体，微反应器中氮气背压，控制压力为10-20bar；氯化氢气体与混合液于120-140℃下充分混合反应，反应停留时间为2-5min。混合液流速和氯化氢气本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：/n(1)于溶剂A中、碱的催化下，式II化合物和式III化合物经反应制备式IV化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中、碱的催化下，式II化合物和式III化合物经反应制备式IV化合物；



(2)于溶剂B中、在叔丁醇镁作用下，式IV化合物和式V化合物反应制备式VI化合物；



(3)将式VI化合物溶于溶剂C中，得混合液；将混合液和氯化氢气体分别通入微反应器中，经脱酯反应制备得到替诺福韦。


2.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)；所述溶剂A和式II化合物的质量比为2:1～8:1；
b、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；所述碱的质量是式II化合物质量的2％～8％；
c、所述式III化合物和式II化合物的摩尔比为1.0～1.5：1；
d、所述式II化合物和式III化合物的反应温度为100～135℃；优选的，所述式II化合物和式III化合物的反应温度为120～135℃；
e、式II化合物和式III化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；
f、式II化合物和式III化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：所得反应液温度降至室温，加入甲苯或乙醇进行结晶，然后经过滤、洗涤、干燥得到式IV化合物。


3.根据权利要求1所述利用微反应器制备替诺福韦的方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、氮甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲基亚砜(DMSO)；所述溶剂B和式IV化合物的质量比为1:2～1:4；
b、所述叔丁醇镁和式IV化合物的质量比为0.6～0.8：1；
c、所述式V化合物和式IV化合物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵卫良，周臣生，姚甲玉，刘朝建，赵立波，杨英英，朱成峰，张春雪，
申请(专利权)人：齐鲁安替临邑制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37