The invention is characterized in that a polypeptide comprising an extracellular Actinia variant is included. In some embodiments, the polypeptide of the present invention comprises an extracellular Actinia variant fused with a single or partially fused Fc domain. The invention is also characterized in that the polypeptide is used to treat diseases and conditions related to bone injury, such as primary osteoporosis, secondary osteoporosis, osteopenia, osteosclerosis, fracture, bone loss related to bone cancer or cancer metastasis, Paget's disease, renal osteodystrophy, treatment-related bone loss, diet related bone loss, and obesity treatment phase Pharmaceutical compositions and methods for bone loss related to Guan, low gravity related bone loss or immobility related bone loss.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活素受体IIA型变体及其使用方法专利技术背景健康骨骼经历涉及骨骼破坏和骨骼生长的不断重塑。骨生长由成骨细胞类型介导，而破骨细胞吸收骨。当这些系统通过合成代谢程序的下调、分解代谢系统的上调或两者的组合失去平衡时，发生病理学，导致净骨损失。因此，控制骨重塑中的平衡可用于促进骨折愈合和对骨骼的其他损伤，以及治疗与骨量损失和骨矿质化相关的病症、诸如骨质疏松症。骨损伤可以由一系列根本原因(包括年龄或癌症相关的骨损失、遗传状况、药物治疗的不良副作用或骨折)引起。世界卫生组织估计，骨质疏松症仅在美国、欧洲和日本就影响7500万人，并且是骨折的重要危险因素。通常，整个骨损失代表有效治疗很少的病理状态。相反，治疗聚焦于固定、运动和饮食调整，而不是直接促进骨骼生长和增加骨密度的药剂。关于骨质疏松症，雌激素、降钙素、骨钙素与维生素K或高剂量的膳食钙都用作治疗干预。骨质疏松症的其他治疗方法包括双膦酸盐、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)拟钙剂、他汀类、合成代谢类固醇、镧和锶盐以及氟化钠。然而，此类治疗剂经常与不希望的副作用相关。对于导致骨损伤或骨脱矿质作用的疾病，需要新型且有效的治疗方法。专利技术概述本专利技术的特征在于包含细胞外激活素受体IIa型(ActRIIa)变体的多肽。在一些实施方案中，本专利技术的多肽包含与Fc结构域单体或部分的N-或C-末端融合的细胞外ActRIIa变体。此类部分可以通过氨基酸或其他共价键连接。包括与Fc结构域单体融合的细胞外ActRIIa变体的多肽也可以通过两个Fc结构域单体之间的相互作用...
【技术保护点】
1.包含细胞外激活素受体IIa型(ActRIIa)变体的多肽，所述变体具有以下序列：/nGAILGRSETQECLX
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20161110 US 62/420476;20170713 US 62/5319431.包含细胞外激活素受体IIa型(ActRIIa)变体的多肽，所述变体具有以下序列：
GAILGRSETQECLX1X2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9X10X11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQIDNO:1),
其中X1是F或Y；X2是F或Y；X3是E或A；X4是K或L；X5是D或E；X6是R或A；X7是P或R；X8是Y或E；X9是D或E；X10是K或Q；X11是D或A；X12是K或A；X13是R或A；X14是R或L；X15是F或Y；X16是K、R或A；X17是K、A、Y、F或I；X18是Q或K；X19是W或A；X20是L或A；X21是D、K、R、A、F、G、M、N或I；X22是I、F或A；X23是K或T；X24是K或E；X25是D或E；X26是S或N；且X27是E或Q，且
其中所述变体相对于具有SEQIDNO:73的序列的野生型细胞外ActRIIa或具有SEQIDNO:76-96的序列中的任一个的细胞外ActRIIa具有至少一个氨基酸取代。
2.权利要求1的多肽，其中所述变体具有以下序列：
GAILGRSETQECLFX2NANWX3X4X5X6TNQTGVEX7CX8GX9KX11X12X13X14HCX15ATWX16NISGSIEIVX17X18GCX19X20X21DX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQIDNO:2)。
3.权利要求1或2的多肽，其中所述变体具有以下序列：
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4X5RTNQTGVEX7CX8GX9KDKRX14HCX15ATWX16NISGSIEIVKX18GCWLDDX22NCYDRTDCVEX23X24X25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQIDNO:3)。
4.权利要求1-3中任一项的多肽，其中所述变体具有以下序列：
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4DRTNQTGVEX7CX8GX9KDKRX14HCX15ATWX16NISGSIEIVKX18GCWLDDX22NCYDRTDCVEX23KX25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQIDNO:4)。
5.权利要求1-4中任一项的多肽，其中所述变体具有以下序列：
GAILGRSETQECLFX2NANWEX4DRTNQTGVEPCX8GX9KDKRX14HCFATWKNISGSIEIVKX18GCWLDDINCYDRTDCVEX23KX25X26PX27VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQIDNO:5)。
6.权利要求1的多肽，其中X1是F。
7.权利要求1的多肽，其中X1是Y。
8.权利要求1、6或7的多肽，其中X10是K。
9.权利要求1、6或7的多肽，其中X10是Q。
10.权利要求1-9中任一项的多肽，其中X2是F。
11.权利要求1-9中任一项的多肽，其中X2是Y。
12.权利要求1、2和6-11中任一项的多肽，其中X3是E。
13.权利要求1、2和6-11中任一项的多肽，其中X3是A。
14.权利要求1-13中任一项的多肽，其中X4是K。
15.权利要求1-13中任一项的多肽，其中X4是L。
16.权利要求1、2、3和6-15中任一项的多肽，其中X5是D。
17.权利要求1、2、3和6-15中任一项的多肽，其中X5是E。
18.权利要求1、2和6-17中任一项的多肽，其中X6是R。
19.权利要求1、2和6-17中任一项的多肽，其中X6是A。
20.权利要求1-4和6-19中任一项的多肽，其中X7是P。
21.权利要求1-4和6-19中任一项的多肽，其中X7是R。
22.权利要求1-21中任一项的多肽，其中X8是Y。
23.权利要求1-21中任一项的多肽，其中X8是E。
24.权利要求1-23中任一项的多肽，其中X9是D。
25.权利要求1-23中任一项的多肽，其中X9是E。
26.权利要求1、2和6-25中任一项的多肽，其中X11是D。
27.权利要求1、2和6-25中任一项的多肽，其中X11是A。
28.权利要求1、2和6-27中任一项的多肽，其中X12是K。
29.权利要求1、2和6-27中任一项的多肽，其中X12是A。
30.权利要求1、2和6-29中任一项的多肽，其中X13是R。
31.权利要求1、2和6-29中任一项的多肽，其中X13是A。
32.权利要求1-31中任一项的多肽，其中X14是R。
33.权利要求1-31中任一项的多肽，其中X14是L。
34.权利要求1-4和6-33中任一项的多肽，其中X15是F。
35.权利要求1-4和6-33中任一项的多肽，其中X15是Y。
36.权利要求1-4和6-35中任一项的多肽，其中X16是K。
37.权利要求1-4和6-35中任一项的多肽，其中X16是R。
38.权利要求1-4和6-35中任一项的多肽，其中X16是A。
39.权利要求1、2和6-38中任一项的多肽，其中X17是K。
40.权利要求1、2和6-38中任一项的多肽，其中X17是A。
41.权利要求1、2和6-38中任一项的多肽，其中X17是Y。
42.权利要求1、2和6-38中任一项的多肽，其中X17是F。
43.权利要求1、2和6-38中任一项的多肽，其中X17是I。
44.权利要求1-43中任一项的多肽，其中X18是Q。
45.权利要求1-43中任一项的多肽，其中X18是K。
46.权利要求1、2和6-45中任一项的多肽，其中X19是W。
47.权利要求1、2和6-45中任一项的多肽，其中X19是A。
48.权利要求1、2和6-47中任一项的多肽，其中X20是L。
49.权利要求1、2和6-47中任一项的多肽，其中X20是A。
50.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是D。
51.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是K。
52.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是R。
53.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是A。
54.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是F。
55.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是G。
56.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是M。
57.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是N。
58.权利要求1、2和6-49中任一项的多肽，其中X21是I。
59.权利要求1-4和6-58中任一项的多肽，其中X22是I。
60.权利要求1-4和6-58中任一项的多肽，其中X22是F。
61.权利要求1-4和6-58中任一项的多肽，其中X22是A。
62.权利要求1-61中任一项的多肽，其中X23是K。
63.权利要求1-61中任一项的多肽，其中X23是T。
64.权利要求1、2、3和6-63中任一项的多肽，其中X24是K。
65.权利要求1、2、3和6-63中任一项的多肽，其中X24是E。
66.权利要求1-65中任一项的多肽，其中X25是D。
67.权利要求1-65中任一项的多肽，其中X25是E。
68.权利要求1-67中任一项的多肽，其中X26是S。
69.权利要求1-67中任一项的多肽，其中X26是N。
70.权利要求1-69中任一项的多肽，其中X27是E。
71.权利要求1-69中任一项的多肽，其中X27是Q。
72.权利要求1-71中任一项的多肽，其中X23是T，X24是E，X25是E，且X26是N。
73.权利要求1-71中任一项的多肽，其中X23是T，X24是K，X25是E，且X26是N。
74.权利要求1-73中任一项的多肽，其中X17是K。
75.权利要求1的多肽，其中所述变体具有SEQIDNO:6-72中的任一个的序列。
76.权利要求1-75中任一项的多肽，其中位置X24处的氨基酸用氨基酸K替代。
77.权利要求1-75中任一项的多肽，其中位置X24处的氨基酸用氨基酸E替代。
78.权利要求1-77中任一项的多肽，其进一步包含一个或多个氨基酸的C-末端延伸。
79.权利要求78的多肽，其中所述C-末端延伸是NP。
80.权利要求78的多肽，其中所述C-末端延伸是NPVTPK。
81.权利要求1-80中任一项的多肽，其进一步包含通过接头的方式与所述多肽的C-末端融合的Fc结构域单体。
82.权利要求81的多肽，其中所述Fc结构域单体包含SEQIDNO:97的序列。
83.权利要求1-80中任一项的多肽，其进一步包含通过接头的方式与所述多肽的C-末端融合的野生型Fc结构域。
84.权利要求83的多肽，其中所述野生型Fc结构域包含SEQIDNO:151的序列。
技术研发人员：JS西拉，J拉基，
申请(专利权)人：科乐斯疗法公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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