激活素受体II型嵌合体以及其使用方法技术

本发明专利技术提供了包括细胞外ActRII嵌合体的多肽。在一些实施方案中，本发明专利技术的多肽包括融合至Fc结构域单体或部分的细胞外ActRII嵌合体。本发明专利技术还提供了使用所述多肽来治疗涉及肌肉无力和萎缩、骨损害、低红细胞水平(例如贫血或失血)、低血小板水平(例如血小板减少症)、低嗜中性粒细胞水平(例如嗜中性粒细胞减少症)、纤维化、代谢病症和/或肺高压的疾病和疾患的药物组合物和方法。药物组合物和方法。药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活素受体II型嵌合体以及其使用方法
[0001]序列表
[0002]本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。ASCII副本创建于2021年3月19日，名称为51184
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013WO4_Sequence Listing_3.18.21_ST25并且大小为420,883字节。
[0003]专利技术背景
[0004]杜兴氏肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)、肩胛肱型肌营养不良(FSHD)、包涵体肌炎(IBM)以及肌萎缩性侧索硬化(ALS)为涉及控制随意肌肉运动的肌肉和/或运动神经元的无力和萎缩的肌肉疾病的实例。DMD由X连锁抗肌萎缩蛋白基因中的突变引起并且以所有骨骼肌的渐进性肌肉退化和无力为特征。FSHD特定地影响面部、肩部、上臂以及下肢的骨骼肌。IBM为炎性肌肉疾病，主要影响大腿肌肉以及控制手指和手腕弯曲的手臂肌肉。ALS为以由运动神经元退化引起的全身肌肉僵硬、肌肉颤搐以及肌肉萎缩为特征的运动神经元疾病。为改善患有这些毁坏肌肉的疾病的受试者的治疗和存活所作的努力尚未成功。
[0005]健康的骨骼经历不断的重建，所述重建涉及骨骼断裂与骨骼生长。骨骼生长由成骨细胞细胞类型介导，而破骨细胞将骨骼再吸收。当这些系统因合成代谢程序下调、分解代谢系统上调或两者的组合而不再平衡时发生病变，导致净骨损失。因此，可利用控制骨重建中的平衡来促进骨损害的愈合以及与骨量损失和骨矿质脱失相关的病症(诸如骨质疏松症)的治疗。
[0006]骨损害可由一系列根本原因引起，包括年龄相关或癌症相关骨损失、基因条件或药物治疗的有害副作用。世界卫生组织估计，单独的骨质疏松症在美国、欧洲以及日本影响了7500万人，并且在骨损害中为显著危险因素。一般来说，整体骨损失代表几乎没有有效治疗的病理状态。替代地，治疗集中于固定、运动以及膳食改良，而非直接促进骨骼生长和增加骨密度的剂。就骨质疏松症来说，雌激素、降钙素、骨钙素加维生素K或高剂量的膳食钙全部被用作治疗干预手段。针对骨质疏松症的其他治疗方法包括双膦酸盐、副甲状腺激素、副甲状腺激素相关蛋白、拟钙剂、他汀、合成代谢类固醇、镧盐和锶盐以及氟化钠。然而，此类治疗剂常常与不希望的副作用相关。
[0007]纤维化为器官或组织中形成过量结缔组织。结缔组织可响应于损害(例如损伤)或作为免疫反应(例如发炎反应)的一部分而形成，可破坏形成结缔组织的器官或组织的结构和功能，导致组织硬度增加。纤维化可发生在体内的许多器官和组织中，包括肺(例如肺纤维化、囊性纤维化)、肝脏(例如肝硬化)、心脏(例如心内膜心肌纤维化或心肌梗塞后纤维化)、脑(例如神经胶质瘢痕形成)、皮肤(例如形成瘢痕瘤)、肾脏(例如肾纤维化)以及眼睛(例如角膜纤维化)等；并且已知与某些医学治疗(例如化学疗法、放射疗法以及手术)相关。对患有纤维化的患者来说治疗选择有限，并且大多数治疗集中于改善生活质量或暂时减慢疾病进展。
[0008]贫血为一种具有影响发病率与死亡率的健康暗示的全球性健康问题。单独在美国，从2003年到2012年贫血的发病率几乎翻倍。贫血的症状包括疲劳、无力、呼吸短促、心悸
以及认知性能降低，并且已发现儿童、孕妇、生育年龄女性以及老年人发展贫血的风险最高。最常见形式的贫血为缺铁性贫血，但贫血还可由慢性疾病、失血以及红细胞破坏引起。虽然缺铁性贫血可使用铁补充剂来治疗，但许多其他形式的贫血，诸如再生障碍性贫血、慢性病贫血以及溶血性贫血可能需要输血。
[0009]血小板减少症为一种以血液中血小板(也称为凝血细胞)水平异常低为特征的疾患，并且当骨髓产生血小板过少时或当过多的血小板被破坏或在肿大的脾脏内累积时即发生。患有血小板减少症的患者可能经历内部或外部出血、皮肤下出血和/或瘀伤。对血小板减少症的治疗取决于其原因和严重程度并且主要集中于预防由出血引起的死亡或残疾。某些类型的血小板减少症(例如免疫血小板减少症)可使用皮质类固醇治疗，但其他类型的血小板减少症可能需要脾切除术或血小板输注。
[0010]嗜中性粒细胞减少症为一种以血液中嗜中性粒细胞的数目异常低为特征的疾患。嗜中性粒细胞典型地构成血流中所有白血细胞的45％至75％并且充当针对感染的初级防御。嗜中性粒细胞数目减少可能导致控制感染困难并且增加因感染死亡的风险。在患有重度嗜中性粒细胞减少症的患者中，感染可快速变得严重或致命。在患有嗜中性粒细胞减少症的患者中使用抗生素来治疗感染，但针对嗜中性粒细胞减少症本身的治疗有限，并且主要涉及使用生长因子(诸如集落刺激因子)来刺激白血细胞的产生。尚未证实输血有效。
[0011]骨髓发育异常综合征或MDS为以无效造血为特征的骨髓病症的集合，常常具有不能成熟为功能血细胞的祖细胞的突发性扩增。在美国，有60,000至170,000个患有MDS的患者并且每年报道15,000至20,000个新的MDS案例。MDS主要影响年长的成人，在诊断时约75％的患者年龄为60岁或更老。中值存活率在极低风险患者约九年至高风险患者不到一年范围内。贫血为患有MDS的患者中因低红细胞产生引起的无效造血的最常见结果，并且影响90％的患有MDS的患者。另一结果为血小板减少症。具有MDS相关贫血的患者通常使用红细胞输注和红细胞生成刺激剂(ESA)来治疗，这些未被批准用于此类治疗。MDS相关血小板减少症使用血小板输注和血小板刺激剂来治疗。
[0012]骨髓纤维化为一种破坏正常血细胞产生的不常见的骨髓癌症类型。它可在骨髓中引起大范围瘢痕化，导致重度贫血和低血小板数目。骨髓纤维化的症状包括疲劳、骨骼疼痛、容易瘀伤、容易出血以及发热。患有侵袭性或高风险骨髓纤维化的患者可能需要输血或骨髓移植。其他治疗选择包括具有已知风险的疗法，诸如雄激素疗法以及用沙利度胺(thalidomide)或相关药物治疗。对于患有中风险骨髓纤维化的患者，典型地在症状管理时引导治疗。
[0013]肺高压(PH)为一种以肺与心脏之间血管中的压力高于正常压力为特征的严重疾患。PH可分类为五种主要类型：动脉性(PAH)、静脉性(继发于左侧心脏疾病的PH)、缺氧性(由肺病引起的PH)、血栓栓塞性(由慢性动脉阻塞，例如血液凝块引起的PH)或杂合性PH(具有不明机制或多因素机制的PH)，也称为WHO组I
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V。PAH在肺部血管中具有由肺中的小血管因瘢痕化而发生阻塞或变窄引起的压力增加。这导致血流穿过肺的阻力增加并且迫使心脏右侧更卖力工作，这可能会导致心脏衰竭、血液氧合作用降低以及预期寿命减少。PAH可为特发的(例如没有可识别的原因)、可遗传的(例如家族性的，常常归因于基因突变)或可能与药物使用(例如脱氧麻黄碱或古柯碱(cocaine)使用)、感染(例如HIV感染或血吸虫病)、肝硬化、先天性心脏异常或结缔组织/自体免疫病症(例如硬皮病或狼疮)有关。针对PH的治
疗包括血管扩张剂、抗凝剂以及辅助供氧，但这些治疗管理疾病症状，而不是靶向引起疾病的生物机制。
[0014]体重过重为世界上大部分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含细胞外激活素受体II型(ActRII)嵌合体的多肽，所述嵌合体具有以下任一者的序列：GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：1)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：2)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：3)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：4)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：5)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：6)，GAILGRAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDROECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：7)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：8)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：9)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：10)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：11)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：12)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：13)，GRGEAETRECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：14)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRRHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：15)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCFATWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：16)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWKNISGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：17)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGSIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：18)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIEIVKQGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：19)，GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRTDCVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：20)，以及GAILGRSETQECIYYNANWELERTNQSGLERCEGEQX1KRLHCYASWRNSSGTIELVKKGCWLDDX2X3CYDRQECVX4X5X6X7X8PX9VYFCCCEGNMCNEKFSYFPEMEVTQPTS(SEQ ID NO：21)，其中X1为D或R，X2为I、F、E、D、Y、S、N、Q或T，X3为N或T，X4为A或E，X5为T或K，X6为E或K，X7为E或D，X8为N或S，并且X9为Q、E、K、R、D或N，任选其中所述嵌合体通过缺失1、2、3、4、5、6、7、8或
9个氨基酸从N端截短，其中所述嵌合体保留第一个半胱氨酸之前的两个氨基酸。2.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：3.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：4.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：5.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：6.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：7.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：8.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：9.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
10.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：11.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：12.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：13.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：14.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：15.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：16.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：
17.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：18.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：19.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：20.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：21.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：22.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有以下序列：23.如权利要求1
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22中任一项所述的多肽，其中X1为D。24.如权利要求1
‑
22中任一项所述的多肽，其中X1为R。25.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为I。26.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为F。27.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为E。28.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为D。29.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为Y。30.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为S。31.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为N。
32.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为Q。33.如权利要求1
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24中任一项所述的多肽，其中X2为T。34.如权利要求1
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33中任一项所述的多肽，其中X3为N。35.如权利要求1
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33中任一项所述的多肽，其中X3为T。36.如权利要求1
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35中任一项所述的多肽，其中X4为A。37.如权利要求1
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35中任一项所述的多肽，其中X4为E。38.如权利要求1
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37中任一项所述的多肽，其中X5为T。39.如权利要求1
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37中任一项所述的多肽，其中X5为K。40.如权利要求1
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39中任一项所述的多肽，其中X6为E。41.如权利要求1
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39中任一项所述的多肽，其中X6为K。42.如权利要求1
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41中任一项所述的多肽，其中X7为E。43.如权利要求1
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41中任一项所述的多肽，其中X7为D。44.如权利要求1_43中任一项所述的多肽，其中X8为N。45.如权利要求1
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43中任一项所述的多肽，其中X8为S。46.如权利要求1
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45中任一项所述的多肽，其中X9为Q。47.如权利要求1
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45中任一项所述的多肽，其中X9为E。48.如权利要求1_45中任一项所述的多肽，其中X9为K。49.如权利要求1
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45中任一项所述的多肽，其中X9为R。50.如权利要求1
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45中任一项所述的多肽，其中X9为D。51.如权利要求1
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45中任一项所述的多肽，其中X9为N。52.如权利要求1
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51中任一项所述的多肽，其中X5为T，X6为E，X7为E，并且X8为N。53.如权利要求1
‑
51中任一项所述的多肽，其中X5为T，X6为K，X7为E，并且X8为N。54.如权利要求1
‑
53中任一项所述的多肽，其中X2为E并且X3为T。55.如权利要求1所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：22
‑
43中的任一者的序列。56.如权利要求1
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55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失一个氨基酸从N端截短。57.如权利要求1
‑
55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失两个氨基酸从N端截短。58.如权利要求1
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55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失三个氨基酸从N端截短。59.如权利要求1
‑
55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失四个氨基酸从N端截短。60.如权利要求1
‑
55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失五个氨基酸从N端截短。61.如权利要求1
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55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失六个氨基酸从N端截短。62.如权利要求1
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55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失七个氨基酸从N端截短。
63.如权利要求1
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55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失八个氨基酸从N端截短。64.如权利要求1
‑
55中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体通过缺失九个氨基酸从N端截短。65.如权利要求1和56
‑
64中任一项所述的多肽，其中所述嵌合体具有SEQ ID NO：111
‑
183中的任一者的序列。66.如权利要求1
‑
65中任一项所述的多肽，所述多肽还包含一个或多个氨基酸的C端延伸。67.如权利要求66所述的多肽，其中所述C端延伸为NP。68.如权利要求66所述的多肽，其中所述C端延伸为NPVTPK(SEQ ID NO：104)。69.如权利要求1
‑
68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的Fc结构域单体。70.如权利要求69所述的多肽，其中所述Fc结构域单体包含SEQ ID NO：48的序列。71.如权利要求69或70所述的多肽，其中所述多肽形成二聚体。72.如权利要求1
‑
68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的野生型Fc结构域。73.如权利要求72所述的多肽，其中所述野生型Fc结构域包含SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：264的序列。74.如权利要求72或73所述的多肽，其中所述多肽包含SEQ IDNO：107
‑
110和SEQ ID NO：184
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263中的任一者的序列。75.如权利要求1
‑
68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的包含氨基酸取代的Fc结构域。76.如权利要求75所述的多肽，其中所述Fc结构域不形成二聚体。77.如权利要求1
‑
68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的白蛋白结合肽。78.如权利要求77所述的多肽，其中所述白蛋白结合肽包含SEQ ID NO：101的序列。79.如权利要求1
‑
68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的纤连蛋白结构域。80.如权利要求79所述的多肽，其中所述纤连蛋白结构域包含SEQ ID NO：102的序列。81.如权利要求1
‑
68中任一项所述的多肽，所述多肽还包含通过接头融合至所述多肽的C端的人血清白蛋白。82.如权利要求81所述的多肽，其中所述人血清清蛋白包含SEQ ID NO：103的序列。83.如权利要求69
‑
82中任一项所述的多肽，其中所述接头为氨基酸间隔子。84.如权利要求83所述的多肽，其中所述氨基酸间隔子为GGG、GGGA(SEQ ID NO：49)、GGGG(SEQ ID NO：51)、GGGAG(SEQ ID NO：81)、GGGAGG(SEQ ID NO：82)或GGGAGGG(SEQ ID NO：83)。85.如权利要求83所述的多肽，其中所述氨基酸间隔子为GGS、GGGS(SEQ ID NO：50)、GGGGS(SEQ ID NO：53)、GGSG(SEQ ID NO：56)或SGGG(SEQ ID NO：58)。86.如权利要求1
‑
85中任一项所述的多肽，其中所述多肽具有至少七天的血清半衰期。
87.如权利要求1
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86中任一项所述的多肽，其中所述多肽结合至激活素A、激活素B和/或肌生成抑制素并且具有降低或弱的与人BMP9的结合。88.如权利要求86或87所述的多肽，其中所述多肽大体上不结合至人BMP9。89.如权利要求1
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88中任一项所述的多肽，其中所述多肽以800pM或更小的K
D
结合至人激活素A。90.如权利要求1
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89中任一项所述的多肽，其中所述多肽以800pM或更小的K
D
结合至人激活素B。91.如权利要求1
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90中任一项所述的多肽，其中所述多肽以5pM或更高的K
D
结合至人GDF
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11。92.一种核酸分子，所述核酸分子编码如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽。93.一种载体，所述载体包含如权利要求92所述的核酸分子。94.一种宿主细胞，所述宿主细胞表达如权利要求1
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91中任一项所述的多肽，其中所述宿主细胞包含如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体，其中所述核酸分子或所述载体在所述宿主细胞中表达。95.一种制备如权利要求1
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91中任一项所述的多肽的方法，所述方法包括：a)提供包含如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体的宿主细胞，以及b)在允许形成所述多肽的条件下使所述核酸分子或所述载体在所述宿主细胞中表达。96.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子或如权利要求93所述的载体，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。97.一种增加有需要的受试者的瘦体质的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。98.一种增加有需要的受试者的肌肉量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。99.如权利要求97或98所述的方法，其中所述受试者患有神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展所述疾病的风险中。100.一种影响患有涉及肌肉无力和/或萎缩的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。101.如权利要求100所述的方法，其中所述疾病或疾患为神经肌肉疾病、肌肉减少症、恶病质、废用性萎缩、治疗相关肌肉损失或萎缩、张力减退、与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或与烧伤相关的肌肉损失或萎缩。102.一种治疗患有神经肌肉疾病或处于发展神经肌肉疾病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权
利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。103.如权利要求99、101以及102中任一项所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、自主性神经病变、肉毒中毒、夏科
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马里
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图思病(CMT)、慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病变、先天性肌无力综合征、先天性肌病、抽筋
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肌束震颤综合征、皮肌炎、糖尿病性神经病变、远端肌病变、抗肌萎缩蛋白病、内分泌性肌病变、病灶性肌肉萎缩、糖原贮积病II型、格林
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巴利综合征、遗传性痉孪性截瘫、包涵体肌炎(IBM)、伊萨克氏综合征、科恩斯
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塞尔综合征、肯尼迪病、兰伯特
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伊顿肌无力综合征、代谢性肌病变、代谢性神经病变、线粒体肌病变、运动神经元疾病、多发性硬化、重症肌无力、肌强直性营养不良、坏死性肌病变、神经性肌强直、弗里德里希氏共济失调神经病变、营养性神经病变、周围神经病变、多肌炎、原发性侧索硬化、施瓦兹
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贾佩尔综合征、小纤维神经病变、脊髓和延髓性肌肉萎缩、脊髓性肌肉萎缩(SMA)、脊髓性肌肉萎缩伴呼吸窘迫1型、僵人综合征、中毒性神经病变或特洛伊综合征。104.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为肌营养不良。105.如权利要求104所述的方法，其中所述肌营养不良为杜兴氏肌营养不良(DMD)、肩胛肱型肌营养不良症(FSHD)、贝克氏肌营养不良(BMD)、肌强直性营养不良(DM)、先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良(LGMD)、远端型肌营养不良(DD)、眼咽型肌营养不良(OPMD)或埃
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德二氏肌营养不良(EDMD)。106.如权利要求105所述的方法，其中所述肌营养不良为DMD。107.如权利要求105所述的方法，其中所述肌营养不良为FSHD。108.如权利要求105所述的方法，其中所述肌营养不良为先天性肌营养不良。109.如权利要求108所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为先天性肌营养不良1A型(MDC1A)、先天性肌营养不良1C型(MDC1C)、先天性肌营养不良1D型(MDC1D)、先天性肌营养不良1B型(MDC1B)、福山型先天性肌营养不良(FCMD)、肌
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眼
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脑病(MEB)、沃克
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沃伯格综合征(WWS)、脊柱强直肌营养不良(RSMD1)、乌尔里希先天性肌营养不良(UCMD)或与整合素α7、整合素α9、船坞蛋白7、层粘连蛋白A/C、SECIS结合蛋白2或胆碱激酶β中的突变相关的肌营养不良。110.如权利要求109所述的方法，其中所述先天性肌营养不良为MDC1A。111.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为CMT。112.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为ALS。113.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为SMA。114.如权利要求103所述的方法，其中所述神经肌肉疾病为IBM。115.一种治疗患有废用性萎缩或处于发展废用性萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。116.一种治疗患有治疗相关肌肉损失或萎缩或处于发展治疗相关肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。117.如权利要求99、101以及116中任一项所述的方法，其中所述治疗为糖皮质激素治
疗、FGF
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21治疗、GLP
‑
1治疗、减重手术、癌症疗法或针对肥胖症或2型糖尿病的治疗。118.一种治疗患有张力减退或处于发展张力减退的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。119.一种治疗患有与缺氧相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与缺氧相关的肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。120.一种治疗患有与烧伤相关的肌肉损失或萎缩或处于发展与烧伤相关的肌肉损失或萎缩的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。121.一种治疗患有肌肉减少症或处于发展肌肉减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。122.一种治疗患有恶病质或处于发展恶病质的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。123.如权利要求99、101以及122中任一项所述的方法，其中所述恶病质为癌症恶病质、HIV相关恶病质、心脏恶病质、与慢性肾病相关的恶病质或肺恶病质。124.如权利要求97
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123中任一项所述的方法，其中所述方法增加肌肉量。125.如权利要求97
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124中任一项所述的方法，其中所述方法增加瘦体质。126.一种增加有需要的受试者的骨矿物质密度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。127.一种降低有需要的受试者的骨吸收的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。128.一种增加有需要的受试者的骨形成的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。129.一种增加有需要的受试者的骨强度的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。130.一种降低有需要的受试者的骨折风险或发生率的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。131.如权利要求126
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130中任一项所述的方法，其中所述受试者患有骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗
相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失或处于发展所述疾病的风险中。132.一种影响患有涉及骨损害的疾病或疾患或处于发展所述疾病或疾患的风险中的受试者的肌生成抑制素、激活素A、激活素B和/或BMP9信号传导的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。133.如权利要求132所述的方法，其中所述疾病或疾患为骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。134.一种治疗患有骨骼疾病或处于发展骨骼疾病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。135.如权利要求134所述的方法，其中所述骨骼疾病为骨质疏松症、骨质减少症、骨硬化病、骨折、骨癌或癌症转移相关骨损失、佩吉特氏病、肾性骨营养不良、治疗相关骨损失、成骨不全症、神经肌肉疾病相关骨损失、灼伤诱发的骨损失、厌食症相关骨损失、膳食相关骨损失、与肥胖症治疗相关的骨损失、低重力相关骨损失或不动相关骨损失。136.一种治疗患有骨质疏松症或处于发展骨质疏松症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求11
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。137.一种治疗患有成骨不全症或处于发展成骨不全症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。138.一种治疗患有骨质减少症或处于发展骨质减少症的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。139.一种治疗患有骨癌或癌症转移相关骨损失或处于发展骨癌或癌症转移相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。140.一种治疗患有佩吉特氏病或处于发展佩吉特氏病的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。141.一种治疗患有肾性骨营养不良或处于发展肾性骨营养不良的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。142.一种治疗患有治疗相关骨损失或处于发展治疗相关骨损失的风险中的受试者的
方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。143.一种治疗患有膳食相关骨损失或处于发展膳食相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。144.一种治疗患有低重力相关骨损失或处于发展低重力相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。145.一种治疗患有不动相关骨损失或处于发展不动相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。146.一种治疗患有神经肌肉疾病相关骨损失或处于发展神经肌肉疾病相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。147.一种治疗患有灼伤诱发的骨损失或处于发展灼伤诱发的骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。148.一种治疗患有厌食症相关骨损失或处于发展厌食症相关骨损失的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1
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91中任一项所述的多肽、如权利要求92所述的核酸分子、如权利要求93所述的载体或如权利要求96所述的药物组合物。149.如权利要求131、133、135以及136中任一项所述的方法，其中所述骨质疏松症为原发性骨质疏松症。150.如权利要求149所述的方法，其中所述原发性骨质疏松症为年龄相关骨质疏松症或激素相关骨质疏松症。151.如权利要求131、133、135以及136中任一项所述的方法，其中所述骨质疏松症为继发性骨质疏松症。152.如权利要求151所述的方法，其中所述继发性骨质疏松症为不动诱发的骨质疏松症或糖皮质激素诱发的骨质疏松症。153.如权利要求131、133、135以及139中任一项所述的方法，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。154.如权利要求131、133、135以及142中任一项所述的方法，其中所述治疗为FGF
‑
21治疗、GLP
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1治疗、癌症疗法、减重手术、雄激素或雌激素去除疗法或针对肥胖症或2型糖尿病
的治疗。155.如权利要求131、133、135以及143中任一项所述的方法，其中所述膳食相关骨损失为佝偻病。156.如权利要求126
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155中任一项所述的方法，其中所述受试者处于骨折的风险中。157.如权利要求126
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156中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述受试者的骨形成。158.如权利要求126
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157中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述受试者的骨吸收。159.如权利要求126
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158中任一项所述的方法，其中所述方法增加成骨细胞活性或成骨发生。160.如权利要求126
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159中任一项所述的方法，其中所述方法降低破骨细胞活性或降低破骨细胞生成。161.如权利要求126
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160中任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：科乐斯疗法公司，
类型：发明
国别省市：