一种贝前列素钠中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种贝前列素钠中间体III的合成方法。以环戊烯和N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，二溴环戊烯与2,4,6‑三溴苯酚相互作用直接以“一锅煮”法直接形成3,5‑双(2,4,6‑三溴苯氧基)环戊烯(化合物I)。再通过格氏反应得到化合物II和化合物III。且本发明专利技术采用N‑溴代丁二酰亚胺和商业化可获得的环戊烯为原料合成二溴环戊烯，避免了170℃裂解和‑30～‑40℃的超低温反应，同时避免了溴素的使用；反应条件更温和、环境更友好，便于工业化生产。

A synthesis method of betprost sodium intermediate

The invention relates to a synthesis method of betprost sodium intermediate III. Dibromocyclopentadiene was obtained by the free radical reaction of cyclopentene and N \u2011 bromosuccinimide (NBS). The interaction between dibromocyclopentadiene and 2,4,6 \u2011 tribromophenol directly formed 3,5 \u2011 bis (2,4,6 \u2011 tribromophenoxy) cyclopentene (compound I) by \one pot\ method. Compound II and compound III were obtained by Grignard reaction. The invention uses n \u2011 bromosuccinimide and the commercially available cyclopentene as raw materials to synthesize dibromocyclopentadiene, avoids the cracking at 170 \u2103 and the ultra-low temperature reaction at \u2011 30 \uff5e \u2011 40 \u2103, and avoids the use of bromine; the reaction conditions are milder, the environment is more friendly, and the industrial production is convenient.

【技术实现步骤摘要】
一种贝前列素钠中间体的合成方法
本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠关键中间体的合成方法。
技术介绍
贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(CareloadLA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。目前，该品种尚未在美国、欧盟上市。目前国内的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。专利US5202447、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的方法，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过一系列的反应最后得到贝前列素钠。合成路线如下：专利EP00848856报道了另一条路线制备贝前列素钠，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过一系列的反应最后得到贝前列素钠。合成路线如下：其中原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃是由3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃与格氏试剂通过二氧化碳合成制得(文献Tetrahedron:Asymmetry,1999,10,4099-4015)。合成路线如下：专利CN109305986A报道合成贝前列素钠中间体，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过五步反应得到贝前列素钠中间体。合成路线如下：文献专利中3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃和3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃是合成贝前列素钠的重要原料和中间体，而对于这两个化合物的报道都是参考日本东丽株式会社(Toray)的合成方法。现有的技术条件下合成3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃的制备方法分为以下方法：专利US4564620A、US4822804A、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474公开的制备路线，以3,5-顺式-二溴环戊烯为原料，加入到2,4,6-三溴苯酚和氢化钠的乙二醇二甲醚的混合溶液中，在室温下搅拌三天得到3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，反应收率为51％；3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯的酚羟基的一个邻位的溴与格氏试剂反生交换反应，在CuI的催化作用下通过分子内的SN2的反应得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃。合成路线如下：该路线的主要难点是合成原料3,5-顺式-二溴环戊烯。根据文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道3,5-顺式-二溴环戊烯是由环戊二烯和溴素发生1,4-加成反应得到。因环戊二烯在室温下自身容易发生聚合生成二聚环戊二烯，现在市场出售的都是二聚环戊二烯，二聚环戊二烯需要在170℃下裂解得到环戊二烯单体。溴素本身是具有毒性、强腐蚀性和挥发性，不利于在合成和生成中使用。通过液溴和环戊二烯得到的3,5-二溴环戊烯(包括顺式和反应)的收率在50～60％左右，再从混合物中分离3,5-顺式-二溴环戊烯，收率为19.5％-34.3％(参考文献J.Am.Chem.Soc.,1956,78,4338-4344.)。合成路线如下：文献Synlett,1998,930-932的制备路线合成3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃，以(1S,4R)-4-乙酰氧基-环戊烯-1-醇为原料，通过三步反应得到(1R)-4-苯氧基-1-(2-溴苯氧基)-环戊烯，再通过正丁基锂反应和溴素以及金属锌反应后得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃，合成路线如下；该路线步骤长，并且两次使用Mitsunobu反应，该反应环境不友好并且有安全隐患；除了使用溴素外，反应使用了正丁基锂在超低温-78℃反应，在放大生产中设备很难满足要求。另外，因使用大量金属锌(40当量)会对未来的工业生产带来安全隐患。
技术实现思路
：针对现有合成方法的不足，本专利技术提供一种合成贝前列素钠中间体的合成方法，具体为：用环戊烯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到3,5-二溴环戊烯，3,5-二溴环戊烯与2,4,6-三溴苯酚反应得到3,5-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯(化合物I)，化合物I通过与格氏试剂反应得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(化合物II)，化合物II再通过与格氏试剂反应得到3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃(化合物III)。反应式如下：优选的，所述化合物III的合成方法，包括如下步骤：(1)向反应瓶中加入溶剂、环戊烯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和引发剂，混合，60-80℃下反应0.5～1小时，降温至0～5℃搅拌，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应；(2)在另一个反应瓶中入乙二醇二甲醚和60％NaH，降温至-10℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，控温-5～0℃，加入步骤(1)所制得的滤液，加入相转移催化剂，在室温下搅拌反应3天，过滤，滤饼经纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I；(3)向化合物I中加入四氢呋喃，加热至40～50℃，加入格氏试剂，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至室温，加入CuI，搅拌反应0.5-2小时，加入盐酸溶液淬灭反应，分液，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩后，经硅胶柱层析后得白色固体化合物II。(4)向化合物II中加入四氢呋喃，加热至40～50℃，加入格氏试剂，在40～50℃搅拌反应1-3小时，然后降至-25～-15℃，通入CO2，在-25～-15℃下搅拌反应1-2小时，将该反应体系加入到盐酸溶液中淬灭反应，加入石油醚后直接过滤用纯化水和乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得到灰白色固体化合物III。进一步优选的，步骤(1)中，所述的引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)、光照中的一种，优选BPO。进一步优选的，步骤(1)中，所述溶剂为四氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物I，其特征在于，包括3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-反-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，所述反式结构与顺式结构的比为3～7:1。/n

【技术特征摘要】
1.化合物I，其特征在于，包括3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-反-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，所述反式结构与顺式结构的比为3～7:1。





2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物I中反式结构与顺式结构的比为3.4～6.8：1。


3.制备权利要求1所述化合物I的合成方法，其特征在于，以环戊烯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，二溴环戊烯与2,4,6-三溴苯酚相互作用形成化合物I。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，具体包括如下步骤:
(1)向反应瓶中加入溶剂、环戊烯、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和引发剂，混合，60-80℃下反应0.5～1小时，然后降温至0～5℃搅拌，过滤，收集滤液；
(2)在另一个反应瓶中加入乙二醇二甲醚和60％NaH，降温至-10℃，加入2,4,6-三溴苯酚的乙二醇二甲醚溶液，控温-5～0℃，加入步骤(1)所制得的滤液，加入相转移催化剂，在室温下搅拌反应3天，过滤，滤饼经纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I。





5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)、光照中的一种，所述溶剂为四氯化碳、苯、氯仿中的一种，所述环戊烯与溶剂的质量/体积比为1:10～50g/mL，环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1:1.6～2.0，所述的反应温度为60～70℃；步骤(2)中，所述的相转移催化剂为18-冠-6，二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种，所述三溴苯酚与步骤(1)中所述环戊烯的摩尔比为1.2～2.0:1。


6.根据权利要求4所述的合成方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯云艳，艾雷锋，邓超，张颖，胡金山，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37