化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物及它们在治疗或预防与LRRK2激酶活性相关或以LRRK2激酶活性为特征的疾病中的用途，例如，帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。

Chemical compound

The invention relates to novel compounds that inhibit LRRK2 kinase activity, their preparation methods, compositions containing them and their use in the treatment or prevention of diseases related to or characterized by LRRK2 kinase activity, such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物
本专利技术涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、它们的制备方法、含有它们的组合物及它们在治疗与LRRK2激酶活性相关或以LRRK2激酶活性为特征的疾病中的用途，例如，帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
技术介绍
帕金森氏病(PD)是一种神经变性疾病，其特征在于在脑黑质区域的多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡。帕金森氏病通常被认为是散发性的且病因不明，但是，在过去的15年中，对这一疾病的遗传基础和相关致病机制的理解已经有了重要的发展。该研发的一个领域是了解富含亮氨酸的重复激酶2(LRRK2)蛋白。在家族性研究中，LRRK2基因中的一些错义突变与常染色体显性帕金森氏病密切相关(参见WO2006068492和WO2006045392；Trinh和Farrer2013，NatureReviewsinNeurology9：445-454；Paisan-Ruiz等人，2013，J.Parkinson’sDisease3：85-103)。LRRK2中的G2019S突变是最常见的错义突变并且与临床表型相关，其非常类似于散发性帕金森氏病。所述LRRK2G2019S突变也存在于大约1.5％的散发性帕金森氏病病例中(参见Gilks等人，2005，Lancet，365：415-416)。除了在LRRK2中已知的致病编码突变，已鉴定了额外的LRRK2氨基酸编码变体，其也与发展帕金森氏病的风险有关(参见Ross等人，2011LancetNeurology10：898-908)。此外，全基因组关联研究(GWAS)已将LRRK2确定为帕金森氏病易感基因座，这表明LRRK2可能也与不具有导致LRRK2蛋白中氨基酸置换的突变的散发性帕金森氏病的病例有关。(参见Satake等人，2009NatureGenetics41:1303-1307；Simon-Sanchez等人，2009NatureGenetics41:1308-1312)。LRRK2是ROCO蛋白家族的一个成员且该家族的所有成员共享5个保守结构域。最常见的致病突变G2019S发生在LRRK2的高度保守的激酶结构域。这一突变在重组LRRK2蛋白的体外酶测试(参见Jaleel等人，2007，BiochemJ，405：307-317)以及在从G2019SPD患者来源的细胞中纯化的LRRK2蛋白(参见Dzamko等人，2010Biochem.J.430：405-413)中使得LRRK2激酶活性升高。使得在不同的残基(R1441)上氨基酸置换的不太常见的LRRK2致病突变也已显示出通过降低LRRK2的GTP酶结构域水解GTP的速率来提高LRRK2激酶活性(参见Guo等人，2007ExpCellRes.313：3658-3670；West等人，2007Hum.MolGen.16：223-232)。此外，LRRK2的Rab蛋白生理底物的磷酸化已被证明通过LRRK2的一系列帕金森病致病突变而增加(参见Steger等人，2016eLife5e12813)。因此，该证据表明，所述激酶以及LRRK2的GTP酶活性对于发病机制至关重要，且所述LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2的功能(参见Cookson，2010Nat.Rev.Neurosci.11：791-797)。有证据表明，增加的LRRK2激酶活性与细胞培养模型中的神经元毒性相关(参见Smith等人，2006NatureNeuroscience9：1231-1233)并且激酶抑制剂化合物防止LRRK2介导的细胞死亡(参见Lee等人，2010Nat.Med.16：998-1000)。据报道，LRRK2可作为小胶质细胞介导的α-突触核蛋白清除的负调节因子(参见Maekawa等，2016BMCNeuroscience17:77)，提示LRRK2抑制剂可能有助于清除神经毒性形式的α-突触核蛋白以治疗帕金森病。已经发现，来源于LRRK2G2019S帕金森氏病患者的诱导性多功能干细胞(iPSC)呈现在轴突生长(neuriteoutgrowth)上的缺陷和对鱼藤酮增加的易感性，其可通过G2019S突变的遗传校正或用LRRK2激酶活性的小分子抑制剂处理细胞进行改善(参见Reinhardt等人，2013CellStemCell12：354-367)。已经报道线粒体DNA损伤作为死后帕金森氏病样本的黑质中易受攻击的多巴胺神经元的分子标记(参见Sanders等2014Neurobiol.Dis.70：214-223)。与iSPC中LRRK2G2019S突变相关的增加水平的这种线粒体DNA损伤通过G2019S突变的遗传校正得以阻止(参见Sanders等人，2014Neurobiol.Dis.62：381-386)。额外的证据将LRRK2功能与自噬溶酶体通路的功能障碍相联系(参见Manzoni和Lewis，2013FasebJ.27:3234-3429)。LRRK2蛋白导致在侣伴蛋白介导的自噬方面的缺陷，其消极影响了细胞降解α-突触核蛋白的能力(Orenstein等人，2013NatureNeurosci.16394-406)。在其他细胞模型中，选择性LRRK2抑制剂已经显示出刺激大自噬(macroautophagy)(参见Manzoni等人，2013BBAMol.CellRes.1833：2900-2910)。这些数据表明，LRRK2激酶活性的小分子抑制剂可能在治疗以细胞蛋白质稳态的缺陷为特征的疾病中有效，所述疾病由异常自噬/溶酶体降解通路引起，包括以下形式：与GBA突变有关的帕金森氏病(参见Swan和Saunders-Pullman2013Curr.Neurol.NeurosciRep.13：368)、其他α-突触核蛋白病、Tau蛋白病、阿尔茨海默氏病(参见Li等人，2010Neurodegen.Dis.7：265-271)和其他神经变性疾病(参见Nixon2013Nat.Med.19：983-997)和戈谢病(参见Westbroek等人，2011Trends.Mol.Med.17：485-493)。作为自噬的启动子，LRRK2激酶的小分子抑制剂也可用于治疗其他疾病，包括糖尿病，肥胖症，运动神经元疾病，癫痫和一些癌症(参见Rubinsztein等人，2012Nat.Rev.DrugDiscovery11：709-730)，肺部疾病，如慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化(参见Araya等人，2013Intern.Med.52：2295-2303)和自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(参见Martinez等人，2016Nature533：115-119)。作为自噬和吞噬过程的启动子，LRRK2激酶的小分子抑制剂也可用于增加宿主在一系列细胞内细菌感染、寄生虫感染和病毒感染的治疗中的反应，包括疾病，如结核病(SeeRubinsztein等人,2012Nat.Rev.DrugDiscovery11:709-730；Arayaetal.,2013Intern.Med.52:2295-2303；Gutierrez,BiochemicalSocietyConference；Leucinerichrepeatkinase2:tenyearsalon本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.25 CN PCT/CN2017/0726011.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1为N-连接的6-9元桥接的杂环基环，其任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：C3-6环烷基，C4-6杂环基，卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，和-CO2R5；其中R5选自H、甲基、NH2和NHCH3；其中所述C3-6环烷基、C4-6杂环基、C1-3烷基和C1-3烷氧基各自任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、未取代的C1-3烷基和未取代的C1-3烷氧基，且条件是C3-6环烷基或C4-6杂环基取代基只允许在可取代的氮原子上；R2选自:a)4-7元杂环基环，任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-3烷基，该烷基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素，羟基，CO2H，-CH2CH2-，和C1-3烷氧基；氰基,卤素，羟基,-SO2CH3,-COCH3，和-COCH2OH，其中当该4-7元杂环基环包含可取代的氮原子时，取代基基团还包括连接至所述可取代的氮原子的4-6元杂环基环，该4-6元杂环基环任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氰基，卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，CH2OH，和C3-6环烷基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、氰基、CH2OH、未取代的C1-3烷基和未取代的C1-3烷氧基；b)O-连接的4-6元杂环基环，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OH和–CO2H；c)C3-6环烷基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氰基、卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H和4-6元杂环基环；d)O-连接的C3-6环烷基，其中该环烷基任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CH2OH和CO2H；e)C1-6烷氧基，其任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H和4-6元杂环基环；和f)C-连接的6-9元稠合的环基环，其任选具有1或2个独立选自O和N的杂原子环成员，且任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：C1-3烷基，该烷基任选取代有1、2或3个独立选自以下的取代基：卤素，羟基，CO2H，-CH2CH2-，和C1-3烷氧基；氰基,卤素，羟基,-SO2CH3,-COCH3，和-COCH2OH，其中当该C-连接的6-9元稠合的环基环包含可取代的氮原子时，该取代基基团还包括连接至所述可取代的氮原子的4-6元杂环基环，该4-6元杂环基环任选取代有1或2个独立选自以下的取代基：氰基，卤素，羟基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁晓，任峰，桑迎霞，邢唯强，湛洋，赵保卫，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB