作为白介素-1活性抑制剂的化合物制造技术

本公开涉及新颖磺酰脲和磺酰基硫脲化合物和相关化合物以及它们在治疗对诸如IL‑1β和IL‑18的细胞因子的调节、NLRP3的调节或NLRP3或发炎过程的相关组分的活化的抑制有反应的疾病或病状中的用途。

Compounds as active inhibitors of interleukin-1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为白介素-1活性抑制剂的化合物相关申请交叉引用本申请要求2017年1月23日提交的美国临时申请第62/449,431号和2017年5月1日提交的美国临时申请第62/492,813号的权益，所述申请的内容以引用方式整体并入本文中。
本公开涉及新颖磺酰脲和磺酰基硫脲化合物和相关化合物以及它们在治疗对诸如IL-1β和IL-18的细胞因子的调节、NLRP3的调节或NLRP3或发炎过程的相关组分的活化的抑制有反应的疾病或病状中的用途。
技术介绍
NOD样受体(NLR)家族的含热蛋白结构域的蛋白3(NLRP3)炎性体是发炎过程的组分，且其异常活化是遗传病症(例如隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS))和复杂疾病(例如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)和动脉粥样硬化)的发病机理。NLRP3是感测某些发炎信号的细胞内受体蛋白。NLRP3在活化后结合至含有半胱天冬酶活化和招募结构域的细胞凋亡相关斑点样蛋白(ASC)。NLRP3-ASC复合物随后聚合而形成大的聚集物，称作ASC斑点。聚合的NLRP3-ASC进而与半胱氨酸蛋白酶半胱天冬酶-1相互作用而形成复合物，称作炎性体。此引起半胱天冬酶-1的活化，从而将促炎性细胞因子IL-1β和IL-18裂解成它们的活性形式并介导一种类型的发炎细胞死亡，称作细胞焦亡。ASC斑点还能够招募并活化半胱天冬酶-8，从而能加工IL-1β前体和IL-18前体并触发细胞凋亡性细胞死亡。半胱天冬酶-1将IL-1β前体和IL-18前体裂解成它们的活性形式，所述活性形式从细胞中分泌出来。活性半胱天冬酶-1还裂解消皮素-D而触发细胞焦亡。通过控制细胞焦亡性细胞死亡路径，半胱天冬酶-1还介导警报素分子(例如IL-33和高迁移率族蛋白1(HMGB1))的释放。半胱天冬酶-1还裂解细胞内IL-1R2，从而引起其降解并容许IL-1α的释放。在人细胞中，半胱天冬酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。多种其他半胱天冬酶-1底物(例如细胞骨架和糖酵解路径的组分)可促使半胱天冬酶-1依赖性发炎。NLRP3依赖性ASC斑点释放至细胞外环境中，其在该环境中可活化半胱天冬酶-1，诱导半胱天冬酶-1底物的加工并传播发炎。源自NLRP3炎性体活化的活性细胞因子是发炎的重要驱动子且与其他细胞因子路径相互作用而决定对感染和损伤的免疫反应。举例来说，IL-1β信号传导诱导促发炎细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导记忆CD4Th17细胞和γδT细胞在无T细胞受体参与时产生IL-17。IL-18和IL-12还协同诱导从驱动Th1反应的记忆T细胞和NK细胞产生IFN-γ。其他细胞内模式识别受体(PRR)还能够形成炎性体。这些受体包括其他NLR家族成员，例如NLRP1和NLRC4，以及非NLRPRR，例如黑素瘤2(AIM2)和干扰素γ可诱导蛋白16(IFI16)中不存在的双链DNA(dsDNA)传感器。NLRP3依赖性IL-1β加工还可由半胱天冬酶-11下游的间接非经典路径活化。遗传CAPS疾病穆-韦二氏综合征(Muckle-Wellssyndrome，MWS)、家族性冷因性自身发炎综合征和新生儿发作型多系统炎性疾病由NLRP3的功能获得型突变引起，由此将NLRP3定义为发炎过程的关键组分。NLRP3还参与多种复杂疾病(尤其包括代谢失调，例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风)的发病机理。NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在显现，且还已证实肺病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝病、肾病和老化的发生中发挥作用。许多这些关联是使用具有组成型NLRP3活化的小鼠进行定义的，但也有对NLRP3在这些疾病中的特异性活化的见解。在2型糖尿病中，胰岛淀粉样蛋白多肽在胰腺中的沉积会活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和发炎。需要提供具有改善的药理学和/或生理和或物理化学性质的化合物和/或可提供对已知化合物的有用替代的化合物。
技术实现思路
本公开提供有效抑制炎性体(例如NLRP3炎性体)的化合物。所述化合物还有效调节白介素。所公开的化合物具有合意的分子量、物化性质和亲脂性，它们是有助于达成疗效并减少不期望易感性的特征。本公开提供式I化合物：及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：X1是O、S、R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、其中代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；每个A独立地是CR5或N；A1是NR5、O、S或C(O)；每个A2独立地是CR5、C(R5)2、N、NR5、O、S或S(O)2；R2是X2是N或CR5；R3和R4是H；每个R5独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或两个R5与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或两个在同一个碳上的R5可形成氧代基；R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C4-C8环烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；或R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；每个m独立地是1至4的整数；且n是0至5的整数；条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5、O、S或S(O)2。本公开提供式Ia化合物：及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，其中：X1是O、S、R1选自由以下组成的组：任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6炔基、-(CH2)m-O-(CH2)m-CH3、每个A独立地是CR5a或N；A1是NR5a、O、S或C(O)；每个A2独立地是CR5a、C(R5a)2、N、NR5a、O、S或S(O)2；R2是X2是N或CR5b；R3和R4是H；每个R5a独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-S(O)2N(R6)2-、-S(O)2R6、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-NR6S(O)2R7、-S(O)R6、-S(O)NR6R7、-NR6S(O)R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；或两个R5a与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式If化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.23 US 62/449,431;2017.05.01 US 62/492,8131.一种式If化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：X1是O或S；R1选自由以下组成的组：其中代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；每个A独立地是CR5a1或N；每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；R2是X2是N或CR5b1；R3和R4是H；每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：X1是O；R1选自由以下组成的组：其中代表单键；每个A2独立地是C(R5a2)2或O；X2是CR5b1；每个R5a1独立地是H或C1-C6烷基；其中所述C1-C6烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或杂环基；其中所述C1-C6烷基和杂环基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；或两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-S(O)2-R6取代；或两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；R5b1是H、D、卤素或C1-C6烷基；每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、-CN、-OR6、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或两个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基任选地被卤素或C1-C6烷基取代；且R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8炔基或芳基；其中所述C1-C8烷基、C2-C8炔基和芳基任选地被D、卤素或C1-C6烷基取代。3.一种式Ig化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：X1是O或S；R1选自由以下组成的组：其中代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；每个A独立地是CR5a1或N；每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；R2是X2是N或CR5b1；R3和R4是H；每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。4.一种式Ih化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：X1是O或S；R1选自由以下组成的组：其中代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；每个A独立地是CR5a1或N；每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；R2是X2是N或CR5b1；R3和R4是H；每个R5a1独立地是H、D、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或其中至少一个R5a2是-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。5.一种式Ie化合物，或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中：X1是O或S；R1选自由以下组成的组：其中代表单键或双键，条件是包含一个或多个A2的环是非芳族环；每个A独立地是CR5a1或N；每个A2独立地是CR5a2、C(R5a2)2、N、NR5a2、O、S或S(O)2；R2是X2是N或CR5b1；每个Rb10、Rb11、Rb12、Rb13、Rb14和Rb15独立地是H、-OH或氧代基；R3和R4是H；每个R5a1独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代；每个R5a2独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-C(O)R6、-S(O)2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代；或两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基；其中所述杂环基含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C3-C8环烷基和杂环基任选地被D、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-R6、-COR6、NR6C(O)OR6、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6或-NR6S(O)2R6取代；或两个在同一个碳上的R5a2可形成氧代基；R5b1是H、D、卤素、-CN、-OR6或C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)NR6、-C(O)OR6；其中所述C1-C6烷基和C3-C8环烷基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、-CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基或C2-C6炔基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C3-C8环烷基和C2-C6炔基任选地被D、卤素、-CN、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或两个毗邻R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被卤素、-CN、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；且R6和R7在每次出现时独立地是H、D、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述杂环基和杂芳基含有1至5个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子；其中所述C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OH、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代；或R6和R7与其连接的原子一起可形成含有1至3个选自由N、S、P和O组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基；条件是在包含A和/或A1的环是咪唑时，则至少一个A2是N、NR5a2、O、S或S(O)2。6.如权利要求1和3至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X1是O。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中X2是CR5b1。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5b1是H、卤素或C1-C6烷基。10.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R5b1是H、氟、氯或甲基。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是13.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-OR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基或C3-C8环烷基。15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2、R5b3、R5b4、R5b5和R5b6独立地选自由H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN组成的组。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2选自由以下组成的组：18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2选自由以下组成的组：19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是20.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5b2和R5b4选自由以下组成的组：H、D、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和-CN。22.如权利要求20和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R2是23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。26.如权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。27.如权利要求26所述的化合物，其中每个R5a2独立地是H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。28.如权利要求27所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：其中R5a1a是H、D、卤素、OH、CN、-NO2、-SR6、-OR6、-NHR6、-NR6R7、-NR6C(O)R6、-NR6C(O)OR6、-NR6C(O)NR6、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基；其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C4-C8环烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-CH2-C3-C8环烷基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6取代，且R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e和R5a2f独立地选自H、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基或含N的杂环基，其中所述C1-C6烷基被-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2取代，且其中所述杂环基任选地被D、-CN、卤素、C1-C6烷基、-OR6、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NR6C(O)OR6或-NR6C(O)R6、-NR6C(O)NR6、-NR6C(O)R6或-NR6S(O)2R6取代。29.如权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是30.如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中一个A是CR5a1且另一个A是N。31.如权利要求29至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个A2独立地是C(R5a2)2、NR5a2或O。32.如权利要求29至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中每个R5a2独立地是H、卤素、OH、-OR6、-NHR6、-NR6R7、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CH2-C3-C8环烷基。33.如权利要求20至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中两个R5a2与其连接的原子一起可形成C3-C8环烷基或杂环基。34.如权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体或互变异构体，其中R1是其具有式其中A2ab选自CR5a2、C(R5a2a)(R5a2b)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；A2cd选自CR5a2、C(R5a2c)(R5a2d)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；A2ef选自CR5a2、C(R5a2e)(R5a2f)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；且A2gh选自CR5a2、C(R5a2g)(R5a2h)、N、NR5a2、O、S或S(O)2；每个R5a2a、R5a2b、R5a2c、R5a2d、R5a2e、R5a2f、R5a2g...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·斯塔福德，J·M·维尔，L·L·特尔佐斯，C·麦克布莱德，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：美国,US