可压缩性改善的粒度受控的吡非尼酮的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及具有改善的压片特性的吡非尼酮口服制剂。更具体地，本发明专利技术涉及包含平均粒度在特定范围内的吡非尼酮作为活性成分的药物组合物，以及制备包含该组合物的具有改善的压片特性的口服施用制剂的方法。当使用包含具有本发明专利技术的平均粒度的吡非尼酮的药物组合物制备单位制剂时，由于通过显著的可压缩性而具有优异的压片特性，每单位制剂可包含高剂量的吡非尼酮，因此，可以生产传统上难以制造的高剂量制剂，从而可以极好地改善由于施用吡非尼酮引起的低药物依从性，因此其在吡非尼酮的口服施用制剂的开发中非常有用。

Pharmaceutical composition and preparation method of particle size controlled pirfenidone with improved compressibility

The invention relates to an oral preparation of pirfenidone with improved tablet pressing characteristics. More specifically, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising pirfenidone with an average particle size in a specific range as an active ingredient, and a method for preparing an oral administration preparation containing the composition with improved tablet compression properties. When a unit preparation is prepared using a pharmaceutical composition comprising an average particle size of pirafenidone of the present invention, each unit preparation can contain a high dose of pirafenidone due to its excellent tablet compression properties due to its significant compressibility, so that a high dose preparation which is traditionally difficult to manufacture can be produced, thereby improving the low drug level caused by the application of pirafenidone Therefore, it is very useful in the development of oral administration of pirfenidone.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可压缩性改善的粒度受控的吡非尼酮的药物组合物及其制备方法
技术介绍
(a)
本专利技术涉及具有改善的压片特性的吡非尼酮口服制剂。更具体地，本专利技术涉及包含平均粒度在特定范围内的吡非尼酮作为活性成分的药物组合物，以及制备包含该组合物的具有改善的压片特性的口服施用制剂的方法。(b)相关技术的描述吡非尼酮是一种抗纤维化药物，其可用于治疗特发性肺纤维化，并具有各种细胞因子和生长因子的产生控制功能，如炎性细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)的产生抑制和抗炎细胞因子(IL-10)的产生加速，与Th2型倾向改善相关的IFN-γ数值减少的抑制(Th1·Th2平衡调整)，以及纤维化相关的增殖因子(TGF-β1、b-FGF、PDGF)的生长抑制等。此外，它还具有成纤维细胞增殖抑制作用或胶原产生抑制作用，并且基于这些复合作用，它表现出抗纤维化作用。关于吡非尼酮的各种作用，在日本特开No.H02-215719中公开了对肺纤维化和动脉硬化病变等的治疗效果，在美国专利No.3,974,281、No.4,042,699和No.4,052,509中公开了治疗呼吸系统或皮肤炎症的有用性，并且在日本特开No.H11-512699中公开了TNF-α的合成和释放的抑制作用。特发性肺纤维化是一种由于不明原因引起肺壁纤维化并逐渐减少肺功能(如肺活动)，最终导致呼吸困难的疾病，并且其是一种预后不良的疾病，大约50％的患者在5年内死亡，即使在韩国也被定义为罕见的难治性疾病配制这种吡非尼酮作为口服施用制剂(特别是片剂)的最大问题是吡非尼酮的低可压缩性。当可压缩性低时，在片剂制备中重要的压片特性变低，因此重要的是在制备吡非尼酮片剂中改善这种压片特性。在这方面，日本特开No.H02-215719举例说明了吡非尼酮作为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、乳膏剂、软膏剂和吸入剂等施用形式，但没有公开片剂的具体制备方法。另外，韩国专利No.10-0777169公开了一种使用流化床颗粒法制备片剂的方法，以解决吡非尼酮本身的低压片特性，但作为上述专利的方法只是改善压片特性的一般方法，因为众所周知的是，通常，由流化床制备的颗粒由于其低堆积密度而具有比用高速混合器制备的颗粒增加的压片特性。此外，在上述专利中，清楚地描述了压片压力，但最终获得的片剂的硬度没有清楚描述，因此需要更优选和具体的制备方法。此外，吡非尼酮可以在饭后每天三次口服施用，初始剂量为一次一片，并且可以根据患者的反应和耐受性，通过每隔一周增加一片药片增加为一日三次，一次三片(一次600mg，每天1800mg)，因此服用麻烦且不方便，因此需要开发具有改善的药物依从性的600mg片剂。本专利技术人进行了深入研究以制备吡非尼酮片剂，其具有改善的吡非尼酮本身的低可压缩性(这是将吡非尼酮配制成口服施用制剂(特别是片剂)的最大问题)和快速溶出速率，结果，他们证实了，可以开发在具有特定的粒度范围时压片特性改善的吡非尼酮的口服施用制剂，因为即使在相同的方法中，主要成分的粒度对压片特性也有显著影响，由此，完成了本专利技术。
技术实现思路
【技术问题】因此，本专利技术的一个目的是提供用于预防或治疗肺纤维化、肝功能衰竭、动脉粥样硬化或呼吸系统或皮肤炎症的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含压片特性改善的具有特定粒度范围的吡非尼酮作为活性成分。【技术方案】在下文中，将更详细地描述本专利技术。本专利技术提供用于预防或治疗肺纤维化(优选特发性肺纤维化)、动脉粥样硬化或呼吸系统或皮肤炎症的药物组合物和用于预防或治疗肺纤维化、动脉粥样硬化或呼吸系统或皮肤炎症的方法，所述药物组合物包含平均粒度为20至100μm的吡非尼酮，所述方法包括施用所述药物组合物。作为本专利技术的有效成分(主要成分)而含有的吡非尼酮是由小分子构成的药物，化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。这是一种合成的非肽分子，分子量为185.23道尔顿。其化学式为C12H11NO，其结构如下式1所示。[化学式1]【有益效果】当使用包含具有本专利技术的平均粒度的吡非尼酮的药物组合物制备单位制剂时，由于通过显著的可压缩性而具有优异的压片特性，每单位制剂可包含高剂量的吡非尼酮，因此可以生产常规难以制造的高剂量制剂，从而可以极好地改善由吡非尼酮施用引起的低药物依从性，因此其在开发吡非尼酮的口服施用制剂中非常有用。具体实施方式目前，吡非尼酮在临床上被评价为广谱抗纤维化药物。已知吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎药理活性，这反映在其降低TGF-β1、TNF-α和PDGF表达(最重要的是，不同类型胶原蛋白的表达)的活性中。吡非尼酮可根据已知的制备方法制备，例如，美国专利No.3,839,346、美国专利No.3,974,281、美国专利No.4,042,699和美国专利No.4,052,509等中公开的方法，或可以使用市售产品。在本专利技术的药物组合物中，吡非尼酮的特征在于作为体积平均直径(VMD)的平均粒度为20至100μm。根据本专利技术，当吡非尼酮具有如上所述的平均粒度范围时，可压缩性显著增加，因此其在口服施用制剂(特别是片剂)的制备过程中表现出极好地改善压片特性的效果。在本专利技术的组合物中作为活性成分的具有特定平均粒度范围的吡非尼酮的含量可以根据使用类型和目的、患者的病况、症状类型和病症严重程度等适当调整，并且基于药物组合物的总重量，其可以为10至90重量％。然而，其可以根据需要增加或减少，并且根据各种因素，例如饮食、营养状况、病理症状的进展程度等，可以适当增加或减少，因此其不限于上述范围。本专利技术的药物组合物的剂量可以由专家根据各种因素确定，例如患者的病况、年龄、体重、软骨损伤程度和疾病进展程度等。另外，其包含每日剂量的药物组合物或其每单位制剂的1/2、1/3或1/4剂量，并且其可以每天施用1次至6次。作为一个优选的方面，当配制本专利技术的组合物时，每单位制剂中作为活性成分的具有特定平均粒度范围的吡非尼酮的含量为1-1000mg，优选200-600mg。更优选地，当配制本专利技术的组合物时，具有特定平均粒度范围的吡非尼酮的含量为200mg或600mg。具体地，本专利技术的药物组合物可以包含每单位制剂200mg具有本专利技术的平均粒度范围的吡非尼酮，以便根据吡非尼酮的目前一般剂量进行施用(即，作为初始剂量，每天3次，每次200mg，1片)，另外，为了改善由于在随后增加量和施用次数时所施用的单位制剂的数量增加而引起的不便所导致的低药物依从性，可以包含600mg本专利技术的吡非尼酮。特别地，当使用包含具有本专利技术的平均粒度范围的吡非尼酮的药物组合物制备单位制剂时，由于显著的可压缩性，每单位制剂以优异的压片特性包含高剂量的吡非尼酮，因此具有极好地改善施用吡非尼酮时引起的低依从性的优点，因此，可以制备常规难以制备的高剂量制剂。本专利技术的组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物，包括人。施用方法可以是所有常用的方法，例如，其可以通过诸如口服或肠胃外(例如，皮肤、静脉内、肌肉内、皮下)施用等途径进行施用，但出于本专利技术的目的，优选地，其可以口服施用。口服施用的制剂包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和丸剂等，但不限于此，出于本专利技术的目的，优选地，其可以配制成片剂形式，并且这种片剂可以通过片剂的一般制备方法(例如，粉碎、混合、组装、干燥、压本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗肺纤维化、肝功能衰竭、动脉粥样硬化或呼吸系统或皮肤炎症的药物组合物，所述药物组合物包含作为体积平均直径的平均粒度为20至100μm以下的吡非尼酮作为活性成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.02 KR 10-2017-00272281.一种用于预防或治疗肺纤维化、肝功能衰竭、动脉粥样硬化或呼吸系统或皮肤炎症的药物组合物，所述药物组合物包含作为体积平均直径的平均粒度为20至100μm以下的吡非尼酮作为活性成分。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物为片剂形式。3.如权利要求1或2所述的组合物，其包含200至600mg的吡非尼酮。4.如权利要求1或2所述的组合物，基于组合物总重量，所述组合物包含10至90重量％的吡非尼酮。5.如权利要求1或2所述的组合物，其还包含选自由赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成的组中的一种或多种。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂是选自由乳糖水合物、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、蔗糖、右旋糖和山梨糖醇组成的组中的一种或多种。7.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述赋形剂的含量为5至80重量％。8.如权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂是选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组成的组中的一种或多种。9.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述粘合剂的含量为0.5至30重量％。10.如权利要求5所述的组合物，其中所述崩解剂是选自由玉米淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的组中的一种或多种。11.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述崩解剂的含量为0.1至30重量％。12.如权利要求5所述的组合物，其中所述润滑剂是选自由硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸镁和轻质无水硅酸组成的组中的一种或多种。13.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述润滑剂的含量为0.1至5重量％。14.如权利要求5所述的组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹良老，金正泌，崔墉焕，
申请(专利权)人：永进药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR