具有改善的安全性和稳定性的含吡非尼酮的肠溶包衣制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有改善的安全性的吡非尼酮制剂和其制造方法，其中该吡非尼酮制剂包含吡非尼酮作为活性成分，具有两种以上相互不同的包衣，所述包衣选自包含水溶性聚合物的包衣和包含肠溶聚合物的包衣，由此可以在小肠中特异性地释放吡非尼酮，并且具有独特的药代动力性特性，从而在吡非尼酮通过胃肠道吸收时减少其易变性，并且在不影响活性成分的生物利用度的情况下，减少胃肠道副作用，从而可以显著地改善低药物依从性。地改善低药物依从性。地改善低药物依从性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有改善的安全性和稳定性的含吡非尼酮的肠溶包衣制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种对人体具有改善的安全性和稳定性的包含吡非尼酮作为活性成分的肠溶包衣制剂和其制备方法，该制剂在小肠中特别地释放吡非尼酮，并且具有独特的药代动力性特性。

技术介绍

[0002]吡非尼酮是一种抗纤维化药物，其可用于治疗特发性肺纤维化，并对各种细胞因子和生长因子具有生产调控功能，例如，显示对炎性细胞因子(TNF
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α、IL
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1、IL
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6)的生产的抑制和对抗炎细胞因子(IL
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10)的生产的增强，显示对IFN
‑
γ水平减少的抑制，导致Th2型偏转的改善(Th1
·
Th2平衡的改正)，以及显示对参与纤维化形成的生长因子(TGF
‑
β1、b
‑
FGF、PDGF)的生产的抑制等。此外，吡非尼酮还具有成纤维细胞生长抑制作用或胶原蛋白生产抑制作用，并且基于这些复合作用，吡非尼酮表现出抗纤维化的作用。关于吡非尼酮的各种作用，在日本未审查专利公开H02
‑
215719号中描述了对肺纤维化和动脉硬化病变等的治疗效果，在美国专利3,974,281号、4,042,699号和4,052,509号中公开了对治疗呼吸系统炎症或皮肤炎症的有用性，并且在日本未审查专利公布H11
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512699号中公开了其对TNF
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α的合成和释放的抑制作用。
[0003]同时，特发性肺纤维化是一种由于不明原因引起肺壁纤维化进展，逐渐减少肺功能(如肺活动)，最终导致呼吸困难的疾病。其也是一种预后不良的疾病，大约50％的患者在5年内死亡，即使在韩国也被定义为罕见的难治性疾病。
[0004]据报道，在包含健康成年人和患有特发性肺纤维化的患者(总人数，1650人)的全球临床实验中，上述吡非尼酮引起恶心(32.4％)、皮疹(26.2％)、腹泻(18.8％)、消化不良(16.1％)、厌食(11.4％)、头痛(10.1％)和光敏感(9.3％)。
[0005]吡非尼酮的初始剂量是餐后口服一片，一日三次。根据患者的反应和耐受性，剂量可以每隔两周增加一片。由于剂量可以增加至一天三次，一次三片(一次600mg，一天1800mg)，服用麻烦且不方便，而且副作用概率很高。因此，需要研发一种可以解决这些问题并且提高药物依从性的安全制剂。此外，在研发安全的吡非尼酮制剂的同时，也需要研发使相关化合物的生成降到最低，并且在制造后至施用都稳定地保持吡非尼酮的安全的吡非尼酮和包含吡非尼酮的制剂(如片剂)。这样，如果该制剂在人体内的安全性和药物的稳定性降低，就会降低片剂研发的预期效果，无法获得理想程度的治疗或预防效果。因此，需要研发可以确保安全性和稳定性的包含吡非尼酮的制剂。

技术实现思路

[0006]

[0007]本专利技术的一个用途是提供一种具有改善的安全性和稳定性的包含吡非尼酮的肠溶包衣制剂及其制备方法，更具体地，提供改善吡非尼酮肠溶包衣制剂的安全性和稳定性
的肠溶包衣制剂及其制备方法，所述吡非尼酮肠溶包衣制剂的安全性和稳定性可通过肠溶基质而降低。
[0008]技术方案
[0009]为了实现上述用途，根据本专利技术的一个实施方式，提供了一种包含吡非尼酮作为活性成分的制剂，该制剂对人体具有改善的安全性和药物稳定性。
[0010]在一个实施方式中，根据本专利技术的制剂可以是用于口服施用的制剂。
[0011]在一个实施方式中，根据本专利技术的制剂可以是肠溶包衣制剂，更具体地，是肠溶包衣片剂。
[0012]在一个实施方式中，根据本专利技术的制剂可以是用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂。
[0013]在一个实施方式中，根据本专利技术的制剂可以是用于口服施用的制剂，其特征在于作为活性成分的吡非尼酮表现出独特的药代动力学模式。具体而言，该制剂可以是用于预防或治疗特发性纤维化的制剂，其特征在于施用时达到最大血药浓度的时间(T
max
)为施用后1.2至1.4小时。
[0014]在一个实施方式中，根据本专利技术的制剂可以是用于口服施用的制剂，其中就药物的稳定性而言，在严苛条件(60
±
2℃)下1个月和加速条件(40
±
2℃，75
±
5％RH)下6个月的稳定性试验中，稳定性得到改善，即相关化合物A小于等于0.1％，相关化合物B小于等于0.1％，各个未知相关化合物小于等于0.05％，总的相关化合物小于等于0.3％。
[0015]优选地，根据该专利技术的制剂可以包括：包含吡非尼酮和药学上可接受的添加剂的芯；和位于芯的外侧的两种以上的相互不同的包衣。更优选地，上述两种以上的相互不同的包衣可以是选自以下组中的两种或更多种：包含水溶性或不溶性聚合物的包衣和包含肠溶聚合物的包衣。
[0016]根据本专利技术的另一实施方案，本专利技术提供了一种用于预防或治疗特发性肺纤维化的包含吡非尼酮的制剂的制备方法，所述制剂具有改善的安全性和稳定性，该方法包括：使用吡非尼酮和药学上可接受的添加剂制备芯的步骤；和在制备的芯上用两种或更多的聚合物形成两种或更多的包衣的步骤。优选地，两种或更多的相互不同的包衣可以依次制作，或者可以通过使用水溶性或不溶性聚合物进行一次包衣的步骤和使用肠溶聚合物进行二次包衣的步骤来形成从而进行。
[0017]有益效果
[0018]根据本专利技术的吡非尼酮肠溶包衣制剂采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶包衣基质，这样不仅可以在小肠中特异性地释放吡非尼酮，还可以在出色地保持吡非尼酮的稳定性的同时，具有出独特的药代动力学特性，而且在不影响吡非尼酮的生物利用度的同时，减缓或减少因施用吡非尼酮而引起的胃肠道副作用的发生，并能显著提高患者的药物依从性，这对于研发吡非尼酮的口服制剂非常有用。
附图说明
[0019]图1是显示根据实施例1至8和比较例1的吡非尼酮制剂在pH值为1.2时的洗脱实验结果的图，其为0至120分钟的累积洗脱率随时间的变化。
[0020]图2是显示根据实施例1至8和比较例1的吡非尼酮制剂在pH值为6.8时的洗脱实验
结果的图，其为0至120分钟的累积洗脱率随时间的变化。
[0021]图3是显示吡非尼酮的血药浓度随时间的变化的药代动力学分析实验结果的图，其中根据实施例1和8以及比较例1的吡非尼酮制剂给向比格犬施用后。
[0022]图4是显示根据实施例9至11和实施例1和3的吡非尼酮制剂在严苛条件(60
±
2℃)下的稳定性测试结果中的总相关化合物的图。
[0023]图5是显示根据实施例9至11和实施例1和3的吡非尼酮制剂在加速条件(40
±
2℃,75
±
5％RH)的稳定性测试结果中的总相关化合物的图。
具体实施方式
[0024]下文将对本专利技术进行更加详细地描述。
[0025本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，所述制剂包含吡非尼酮作为活性成分，其中施用后达到最大血药浓度的时间(T
max
)为施用后1.2小时以上。2.如权利要求1所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其包含：包含吡非尼酮和药学上可接受的添加剂的芯；和位于所述芯的外侧的两种以上相互不同的包衣，其中所述两种以上互不相同的包衣由包含水溶性或不溶性聚合物的包衣和包含肠溶聚合物的包衣组成。3.如权利要求1所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，达到最大血药浓度的时间为施用后2小时至4小时。4.如权利要求1所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，施用后1小时内的累计血药浓度为最大血药浓度的0至5％。5.如权利要求1所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，所述吡非尼酮的含量为所述制剂总重量的10重量％至99重量％。6.如权利要求1所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，所述吡非尼酮的含量为200mg至600mg。7.如权利要求2所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，所述包含水溶性或不溶性聚合物的包衣与所述包含肠溶聚合物的包衣的重量比为1:60至1:1。8.如权利要求2所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，所述水溶性或不溶性聚合物是选自由以下组成的组中的至少一种：乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇。9.如权利要求2所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，所述肠溶性聚合物包括选自由以下组成的组的至少一种肠溶性聚合物：甲基丙烯酸共聚物、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯和聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯。10.如权利要求9所述的具有改善的安全性的用于预防或治疗特发性肺纤维化的制剂，其中，所述肠溶性聚合物包...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹良老，金炳岐，白承润，金永勋，
申请(专利权)人：永进药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：