The invention relates to a sofibovir synthesis process, which optimizes and improves the traditional sofibovir synthesis process by 1 \u2011 ((2R, 3R, 4R, 5R) \u2011 3 \u2011 fluoro \u2011 4 \u2011 hydroxy \u2011 5 \u2011 (hydroxymethyl) \u2011 3 \u2011 methyltetrahydrofuran \u2011 2 \u2011 YL) pyrimidine \u2011 2,4 (1H, 3H) \u2011 diketone and isopropyl (s) \u2011 (perfluorophenoxy) (phenoxy) phosphoric acid group) \u2011 L \u2011 alanine. Acid is used as raw material, tert butyl magnesium chloride is added in batches to obtain reactant, which is quenched by ethyl acetate, reduced pressure concentrated, dissolved by ethyl acetate, washed by hydrochloric acid, adjusted pH of reaction system by sodium bicarbonate, distilled by reduced pressure, replaced by methyl tert ether, adsorbed by silica gel, crystallized by dichloromethane, filtered, washed and dried to obtain white powder sofibwe. The synthesis process has the advantages of cost reduction, energy conservation and environmental protection, and the yield of sofibwex obtained is up to 90%.
【技术实现步骤摘要】
一种索菲布韦合成工艺
本专利技术属于药物制备
,具体涉及一种索菲布韦合成工艺。
技术介绍
索菲布韦(Sofosbuvir)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药,于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市,2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市,还未在中国上市。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝,该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%;针对2型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝,该药物联合利巴韦林的SVR为61%-63%。索菲布韦的结构式如下所示:目前索菲布韦合成后大多采用传统后处理方式,具体为:反应完毕后,用乙酸、氯化铵或者稀盐酸淬灭,然后用醋酸异丙酯萃取,碳酸钠以及水洗涤后浓缩,用二氯甲烷结晶,过滤、漂洗和干燥后得到索菲布韦,但使用稀盐酸淬灭时有以下缺点:第一、需要控制分液时四氢呋喃残留小于5%,由于四氢呋喃在水中有一定的溶解性,在水洗时会有部分产品损失;第二、若使用稀盐酸淬灭,分液完成后还需将体系调节回中性,否则酸性条件下会有少量的产品水解产物,且该水解产物只能通过碱洗除去,结晶无法除去,而过多的洗涤也会造成产品损失。专利WO2011/123645、WO2016/151542、WO2010/135569均公开了合成索菲布韦的方法,也都采用传统的后处理方式,其中,专利WO2011/123645、WO2016/151542合成得到的索菲布韦收率只有50~58%左右。专利技术 ...
【技术保护点】
1.一种索菲布韦合成工艺,其特征在于:具体包括以下步骤:(1)氮气保护下,向反应釜中依次加入式1的化合物 1‑((2R,3R,4R,5R)‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮、无水氯化锂及四氢呋喃,冷却并保持在0~5℃,搅拌下滴加叔丁基氯化镁,滴完于0~5℃进行搅拌,后冷却并保持在‑10~‑5℃,搅拌下滴加式2化合物异丙基(S)‑(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酸基)‑L‑丙氨酸的四氢呋喃溶液,滴完于‑10~‑5℃进行搅拌反应,然后补加叔丁基氯化镁,继续保温反应,直至HPLC检测原料1‑((2R,3R,4R,5R)‑3‑氟‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑基)嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮的含量小于2.5%,得到反应液;
【技术特征摘要】
1.一种索菲布韦合成工艺,其特征在于:具体包括以下步骤:(1)氮气保护下,向反应釜中依次加入式1的化合物1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、无水氯化锂及四氢呋喃,冷却并保持在0~5℃,搅拌下滴加叔丁基氯化镁,滴完于0~5℃进行搅拌,后冷却并保持在-10~-5℃,搅拌下滴加式2化合物异丙基(S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酸基)-L-丙氨酸的四氢呋喃溶液,滴完于-10~-5℃进行搅拌反应,然后补加叔丁基氯化镁,继续保温反应,直至HPLC检测原料1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的含量小于2.5%,得到反应液;(2)将步骤(1)得到的反应液用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7~8,有机相减压浓缩除去四氢呋喃,后加入乙酸乙酯溶清,有机相依次用稀盐酸洗涤,用碳酸氢钠水溶液调节体pH=6.5~7.5,分去水相,有机相减压蒸馏至无馏出液后加入甲基叔丁基醚溶清;(3)将步骤(2)溶清的溶液倒入预铺好的硅胶柱上,依次用乙酸乙酯/正庚烷混合液以及乙酸乙酯冲洗,收集乙酸乙酯部分;(4)将步骤(3)所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯,冷却至内温35~40℃,加入二氯甲烷溶清得到均相溶液,搅拌析晶后,程序降温至0~5℃并在0~5℃保温搅拌后过滤,冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼,滤饼真空干燥至干燥失重<0.5%,得到白色粉末产品。2.根据权利要求1所述的索菲布韦工艺,其特征在于:具体包括以下步骤:(1)氮气保护下,向反应釜中依次加入1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、无水氯化锂及四氢呋喃,冷却并保持在0~5℃,搅拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化镁,滴完于0~5℃搅拌1h,后冷却并保持在-10~-5℃,搅拌下滴加异丙基(S)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酸基)-L-丙氨酸的四氢呋喃溶液,滴完于-10~-5℃搅拌反应24h,然后补加1.7mol/L的叔丁基氯化镁,继续保温反应6-8...
【专利技术属性】
技术研发人员:汪静莉,夏永安,高桂祥,
申请(专利权)人:苏利制药科技江阴有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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