【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】将肽、蛋白质和核酸负载至乳糜微粒和体细胞中的胆固醇酯囊泡
本专利技术涉及包封大分子，特别是一些生物活性的肽、蛋白质、核酸及其混合物的方式，以及实现这些大分子的口服吸收和细胞内递送的第一方式。本专利技术公开的专利技术是CholestosomeTM，其是中性电荷的脂质囊泡，其在中心处对于亲水性大分子具有高有效负荷能力。含有大分子并包含一种或多种胆固醇酯的胆固醇体(胆固醇体)表现出优于常规递送技术的三种独特性质。第一是高口服生物利用度，在本专利技术中定义为至少50％，即基于口服至肠胃外AUC通常超过50％。对于大的亲水性分子，例如肽、蛋白质、核酸和荧光质粒，提供了非限制性实例，所有这些分子迄今为止都被哺乳动物肠道非常差地吸收。第二方面是将完整的囊泡及其大分子内容物负载到乳糜微粒(chylomicron)中，这是肠上皮细胞吸收囊泡所特有的特征，然后将完整的囊泡直接转移到乳糜微粒中。第三方面是与细胞对接的体细胞对完整囊泡及其大分子内容物的受体介导的负载。在本专利技术的另外方面，靶向远端肠中的免疫激活途径现在是可行的。本专利技术提供了远端肠递送和树突细胞的摄取，这些因子的...
【技术保护点】
1.用于给予患者或受试者的组合物，所述组合物为药物剂型，其包含一种或多种包封在脂质囊泡中的大分子，以提供完整负载的囊泡，其中所述负载的囊泡的外表面包衣包含至少一种由胆固醇和C6‑C26脂肪酸得到的胆固醇酯，所述大分子在所述患者或受试者的细胞中得到的细胞内浓度，该细胞内浓度为所述大分子在不存在所述囊泡的情况下得到的浓度的至少10倍。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.23 US 62/378,5991.用于给予患者或受试者的组合物，所述组合物为药物剂型，其包含一种或多种包封在脂质囊泡中的大分子，以提供完整负载的囊泡，其中所述负载的囊泡的外表面包衣包含至少一种由胆固醇和C6-C26脂肪酸得到的胆固醇酯，所述大分子在所述患者或受试者的细胞中得到的细胞内浓度，该细胞内浓度为所述大分子在不存在所述囊泡的情况下得到的浓度的至少10倍。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述负载的囊泡的所述外表面包衣在所述负载的囊泡通过所述患者或受试者的细胞膜期间保持完整而没有内体形成，以及其中通过胆固醇酯水解酶作用于所述囊泡上，所述囊泡任选地在所述细胞内部释放所述一种或多种大分子。3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述大分子选自蛋白质、肽、核酸及其混合物。4.根据权利要求1-3中任一项的组合物，其中所述大分子的细胞内浓度为所述大分子在不存在所述囊泡时所得到的浓度的至少250倍。5.根据权利要求1-4中任一项的组合物，其中所述完整囊泡结合至所述患者或受试者的细胞，所述细胞表达所述乳糜微粒的表面受体，且通过所述细胞中的胆固醇酯水解酶作用于所述囊泡上，所述完整囊泡在所述细胞中释放所述大分子。6.根据权利要求5的组合物，其中大分子在表达表面乳糜微粒受体的细胞中的细胞内浓度为大分子在所述患者或受试者的不表达表面乳糜微粒受体的细胞中的细胞内浓度的至少10倍。7.根据权利要求5的组合物，其中大分子在表达表面乳糜微粒受体的细胞中的细胞内浓度为大分子在不形成负载的乳糜微粒的囊泡中的细胞内浓度的至少10倍。8.根据权利要求2或3的组合物，其中大分子在表达表面乳糜微粒受体的细胞中的细胞内浓度为大分子在不形成负载的乳糜微粒的囊泡中的细胞内浓度的至少250倍。9.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述完整负载的囊泡进入所述患者或受试者的细胞，以及所述细胞使用胆固醇酯水解酶从所述囊泡释放大分子，其中所述细胞任选地从所述细胞中排出一部分所述完整囊泡进入所述细胞周围的细胞外液。10.根据权利要求1-8中任一项的组合物，其中所述完整囊泡在所述细胞中被胆固醇酯水解酶打开，以及所述大分子作用于所述细胞中的组分。11.根据权利要求1-10中任一项的组合物，其中所述细胞代谢所述大分子和/或从所述细胞中排出所述大分子。12.根据权利要求1-11中任一项的组合物，其中所述大分子在包封入所述完整囊泡期间和在所述细胞中通过胆固醇酯水解酶释放时未改变，以及与包封在所述囊泡中的所述大分子相同并具有相同的活性。13.根据权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述大分子是胰岛素。14.根据权利要求1-13所述的组合物，其为口服剂型，其任选为肠溶包衣的，其中当通过皮下或静脉内注射向所述患者或受试者施用所述胰岛素时，所述大分子以曲线下面积(AUC)血液浓度的至少50％-100％的浓度到达所述患者或受试者的血流。15.根据权利要求1-14中任一项的组合物，其进一步在所述囊泡的芯中具有与所述大分子组合的蛋白酶抑制剂。16.根据权利要求15的组合物，其中所述蛋白酶抑制剂抑制所述细胞代谢所述大分子，以及其中所述细胞比不存在所述蛋白酶抑制剂时更多地将所述大分子排出到周围的细胞外液。17.根据权利要求1-16中任一项的组合物，其中所述囊泡包含胰岛素和至少一种另外的大分子。18.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物还包含所述胰岛素和/或所述另外的大分子的细胞外代谢抑制剂。19.根据权利要求18的组合物，其为口服剂型，其中所述完整囊泡通过肠的肠上皮细胞并进入所述肠上皮细胞中的乳糜微粒中，以及其中所述患者或受试者中的细胞表达所述乳糜微粒的受体，以及所述细胞与缺乏所述乳糜微粒的表面受体的细胞相比得到所述胰岛素和所述额外的大分子的更高的细胞内浓度并释放更大量的所述胰岛素和所述额外的大分子。20.根据权利要求17-19中任一项的组合物，其中所述另外的大分子是杆菌肽。21.根据权利要求13-20中任一项的组合物，其还包含IDE抑制剂、DPP-IV抑制剂或其混合物。22.根据权利要求13-20中任一项的组合物，其进一步包含GLP-1拮抗剂。23.根据权利要求1-16中任一项的组合物，其在所述囊泡芯中包含两种大分子。24.根据权利要求23的组合物，其中所述第一大分子是胰岛素，所述第二大分子是GLP-1激动剂。25.根据权利要求1-24中任一项的组合物，其中所述囊泡任选地包含所述大分子的细胞代谢抑制剂。26.根据权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述大分子是曲妥珠单抗，以及其中所述曲妥珠单抗在pH5.5-6.5、优选约pH6.0以负载负荷的囊泡的总重量的40-60重量％负载到所述囊泡中。27.根据权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述大分子是艾塞那肽，以及所述囊泡还包含DPP-IV抑制剂。28.根据权利要求27的组合物，其中所述DPP-IV抑制剂是西他列汀、沙格列汀、利格列汀或其混合物。29.根据权利要求1-12中任一项的组合物，其中所述大分子是GLP-1分子，其经过修饰以改善对DPP-IV酶促降解的稳定性或经过修饰以延长其在血液中的循环时间。30.根据权利要求29的组合物，其中所述GLP-1分子是利拉鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、利西拉肽、阿必鲁泰或其衍生物，以及所述组合物任选地包含所述药剂的细胞内代谢抑制剂。31.根据权利要求29-30的组合物，其中所述大分子是选自利拉鲁肽、杜拉鲁肽、索马鲁肽、利西拉肽、阿必鲁泰或其衍生物的GLP-1分子，以及所述组合物还包含选自以下的胰岛素：重组胰岛素、NPH胰岛素、慢胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、novolog或德谷胰岛素，以及所述组合物任选地包含所述GLP-1分子和所述胰岛素中的一种或两种的细胞内代谢抑制剂。32.根据权利要求31的组合物，其中所述GLP-1药剂是利西拉肽，所述胰岛素是甘精胰岛素，以及任选的细胞内代谢抑制剂是西他列汀。33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述胰岛素是赖脯胰岛素，以及所述GLP-1是杜拉鲁肽，以及所述任选的抑制剂是利格列汀。34.根据权利要求31的组合物，其中所述胰岛素是德谷胰岛素，所述GLP-1是索马鲁肽，以及所述任选的抑制剂是西他列汀。35.根据权利要求31的口服药物组合物，其中所述胰岛素是Novolog，所述GLP-1是利拉鲁肽，以及所述任选的抑制剂是西他列汀。36.根据权利要求13的组合物，其中所述大分子的口服给药使所述大分子在所述患者或受试者中的生物利用度至少为50％。37.根据权利要求36的组合物，其中所述生物利用度为约85-100％。38.根据权利要求13的组合物，其中所述大分子的口服给药产生的组织浓度为所述药剂的血浆浓度的至少10倍。39.根据权利要求13的组合物，其中所述大分子的口服给药产生的组织浓度为所述药剂的血浆浓度的至少20倍。40.根据权利要求13的组合物，其中所述大分子的口服给药产生的组织浓度高达所述药剂血浆浓度的250倍。41.根据权利要求1-40中任一项的组合物，其中所述胆固醇酯是两种不同胆固醇酯的混合物。42.根据权利要求41的组合物，其中所述胆固醇酯组分由脂肪酸得到，所述脂肪酸的长度相差超过两个碳单元。43.根据权利要求41或42的组合物，其中所述胆固醇酯组分由脂肪酸得到，所述脂肪酸的长度相差不超过两个碳单元。44.根据权利要求41或42的组合物，其中所述胆固醇酯组分由脂肪酸得到，所述脂肪酸的长度相差两个碳单元。45.根据权利要求1-44中任一项的组合物，其中所述囊泡还包含有效量的磷脂酰丝氨酸以靶向细胞用于凋亡。46.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰罗米J申塔格，玛丽P麦克考特，劳伦斯米尔尼基，
申请(专利权)人：杰罗米J申塔格，玛丽P麦克考特，劳伦斯米尔尼基，
类型：发明
国别省市：美国,US
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