包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂及其应用，以质量份数计，包括维生素D 1～3份、维生素K 3～7份、囊泡辅料30～100份。所述纳米囊泡制剂制备过程：将囊泡辅料、维生素D和维生素K溶于溶剂后经分散均匀得到囊泡溶液。本发明专利技术通过采用囊泡包裹技术将维生素D和维生素K包覆制备纳米囊泡制剂，可实现将维生素D和维生素K直接输送到血液中，相较于传统口服制剂可至少提高几十倍药效。为骨关节炎研究提供了新的方法，为治疗、预防骨关节炎提供一种创新性手段。

【技术实现步骤摘要】
包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂及其应用
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂及其应用；尤其是涉及包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂以及该纳米囊泡制剂制备用于治疗骨关节炎的药物的用途。
技术介绍
骨关节炎是最为常见的关节炎，最常见于膝关节。其可导致疼痛和残疾，严重影响人们的工作能力和生活质量。据世界卫生组织估计，全球范围内60岁以上人群症状性骨关节炎的患病率男性为9.6％，女性为18％。2010年全球约有膝骨关节炎患者2.51亿人，占总人口的3.6％。由于人类平均寿命的增加及肥胖人群的增多，骨关节炎的发病率仍将进一步增加。骨关节炎经济负担巨大，其费用约占美国、英国、法国、加拿大、澳大利亚等发达国家国民生产总值的1-2.5％。然而目前尚未有可以改善骨关节炎病情的治疗方法和药物。维生素D和维生素K联合使用时可显著发挥骨关节炎保护作用。众所周知，维生素D与钙的吸收有密切的关系。维生素D的最主要的作用是维持血液中钙的动态平衡。维生素D在体内转化为活性维生素D后能与钙离子络合，从而增加钙的吸收，提高血液中钙的浓度。而维生素K则能活化一种称为骨钙蛋白的维生素K依赖蛋白。骨钙蛋白能将钙结合进骨基质中，同时防止钙沉积在动脉血管壁。维生素D和K的协同作用就是维生素D能促进消化道中的钙吸收进入血液循环，而维生素K则可以有效地将钙定向导入并固定在骨骼中而不是沉淀于血管壁上。维生素D和维生素K联合使用时可显著发挥骨关节炎保护作用。众所周知，维生素D与钙的吸收有密切的关系。维生素D的最主要的作用是维持血液中钙的动态平衡。维生素D在体内转化为活性维生素D后能与钙离子络合，从而增加钙的吸收，提高血液中钙的浓度。而维生素K则能活化一种称为骨钙蛋白的维生素K依赖蛋白。骨钙蛋白能将钙结合进骨基质中，同时防止钙沉积在动脉血管壁。维生素D和K的协同作用就是维生素D能促进消化道中的钙吸收进入血液循环，而维生素K则可以有效地将钙定向导入并固定在骨骼中而不是沉淀于血管壁上。维生素D和维生素K的复方制剂主要是制成普通胶囊和片剂，然而由于维生素D和维生素K均为脂溶性，其难以进入血液循环，故生物利用度较低。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂及其应用，通过采用囊泡包裹技术将维生素D和维生素K包覆制备纳米囊泡制剂，可实现将维生素D和维生素K直接输送到血液中，相较于传统口服制剂可至少提高几十倍药效。为解决上述问题，一方面，本专利技术在于提供一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂，以质量份数计，包括维生素D1～3份、维生素K3～7份、囊泡辅料30～100份。进一步地，所述维生素D包括维生素D2和维生素D3。优选维生素D3。进一步地，所述维生素K可以是维生素K1和维生素K2中的甲萘醌-4、甲萘醌-7、甲萘醌-8、甲萘醌-9和甲萘醌-10，优选甲萘醌-7。进一步优选地，所述纳米囊泡制剂中，维生素D和维生素K的组合可以是：维生素D3和甲萘醌-7组合物，其是由2份的维生素D3和5份的甲萘醌-7组成；维生素D2和甲萘醌-7组合物，其是由3份的维生素D3和5份的甲萘醌-7组成；维生素D3和甲萘醌-4组合物，其是由1份的维生素D3和4份的甲萘醌-4组成。进一步地，所述囊泡辅料包括卵磷脂类脂质体，所述卵磷脂类脂质体从植物或动物中提取出来。进一步优选地，所述植物主要是大豆、棉籽、花生和向日葵等；所述动物主要是指蛋黄和各种脑组织等。优选卵磷脂类脂质体从大豆和蛋黄卵磷脂中提取。进一步优选地，所述卵磷脂类脂质体的主要组分包括磷脂乙酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)，其中PC的百分含量为40～95％。优选地，PC的百分含量为80％，进一步优选为90％。优选的PC，其为两亲化合物，在有机溶剂中的溶解度很高，但在水中的溶解度很低。PC容易吸水潮解，但在大量水存在时在高速搅拌或超声波的作用下却能够分散在水中形成双分子层囊泡。另一方面，本专利技术提供一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂的制备方法，具体过程如下：将囊泡辅料、维生素D和维生素K溶于溶剂后经分散均匀得到囊泡溶液；其中，所述溶剂包括非水性溶剂和极性可水性溶剂，1)当所述溶剂为非水溶性溶剂时，溶解后除去溶剂得到有机物干膜，再加水溶液经分散均匀得到囊泡溶液；2)当所述溶剂为极性可水溶溶剂时，溶解后加入水溶液经分散均匀得到囊泡溶液。进一步地，所述水溶液为离子缓冲液，例如醋酸-醋酸钠缓冲溶液、磷酸-磷酸钠缓冲溶液等。优选地，所述离子缓冲液加入后，反应体系的pH控制在5～8之间。优选地，在加入水溶液时，采用缓慢滴加的方式，滴加过程中搅拌的速度为800～1500rpm，滴加完成后继续搅拌30～60min。加入离子缓冲液，可抑制卵磷脂类脂质体的水解，也可控制和维持囊泡环境的pH值。更进一步地，1)中，分散均匀前，通入高纯氮气使反应体系处于氮气气氛中。更进一步地，2)中，加入水溶液前，通入高纯氮气使反应体系处于氮气气氛中。更进一步地，所述分散均匀处理的时间为5～30min。进一步地，所述溶剂包括有机溶剂，例如醇类、醚类、烷烃类、酯类和卤代烷类溶剂；所述非水性溶剂包括醚类、烷烃类、酯类或卤代烷类溶剂；所述极性可水溶溶剂包括醇类、醚类或水。醇类可以是短链的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和特丁醇；醚类可以是水溶性的和水不溶的，如乙醚、丙醚、四氢呋喃和二氧六环等；烷烃类可以是己烷、环己烷、庚烷和辛烷等；酯类可以是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和乙酸特丁酯等。溶剂的存在，可快速的溶解维生素D和维生素K，也为了能够充分与卵磷脂类脂质体混合。进一步地，所述分散均匀可以使用但不限于以下设备：高速搅拌器、超声波分散器、囊泡挤出机或高压均质器。使用这些设备，可快速有有效的实现分散均匀。进一步地，所述囊泡溶液再经喷雾或冷冻干燥得到固体粉末。更进一步地，所述冷冻干燥的过程如下：将所述囊泡溶液加热去除溶剂后，补加水溶液至原体积后，冷冻干燥得到固体粉末。更进一步地，所述囊泡溶液中可添加抗氧化剂。所述抗氧化剂包括但不限于，维生素E、维生素C、维生素E钠盐、维生素C钠盐、维生素E钾盐、维生素C钾盐、姜黄素等。所述抗氧化剂用量可以是卵磷脂类脂质体中PC的质量的1％～20％，优选为5～15％。抗氧化剂的存在，可提高囊泡溶液的存储稳定性，降低氧或其他自由基的影响。另一方面，本专利技术提供一种药物组合物，其包括本专利技术制备的囊泡制剂制剂和药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术提供一种包覆维生素D和维生素K的囊泡制剂在制备治疗、防护或预防骨关节炎的药物中的用途。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术制备的囊泡溶液所使用的原料卵磷脂类脂质体都可以从纯天然的产物中提取出来，已大量生产，且价格低廉；双亲分子的卵磷脂类脂质体例如卵磷脂分散在水中可以自组装成双分子层囊泡，其结构与人体细胞的细胞膜十分相似，颗粒大小可从几十纳米至几百纳米。将维生素D和维生素K分散在囊泡溶液中，则基本上以分子形式存在，可实现囊泡将其直接输送到血液中的效果，进而大大提高药效。通过将维生素D和维生素K包覆在磷脂囊泡里面，极大地增进抗关节炎的临床疗效；另本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂，其特征在于，以质量份数计，包括维生素D1～3份、维生素K 3～7份、囊泡辅料30～100份。

【技术特征摘要】
2018.09.06 CN 20181104897411.一种包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂，其特征在于，以质量份数计，包括维生素D1～3份、维生素K3～7份、囊泡辅料30～100份。2.根据权利要求1所述的包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂，其特征在于，所述维生素D包括维生素D2和维生素D3；所述维生素K包括维生素K1和维生素K2；所述囊泡辅料包括卵磷脂类脂质体，所述卵磷脂类脂质体从植物或动物中提取出来。3.一种权利要求1～2任一项所述包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂的制备方法，其特征在于，具体过程如下：将囊泡辅料、维生素D和维生素K溶于溶剂后经分散均匀得到囊泡溶液；其中，所述溶剂包括非水性溶剂和极性可水性溶剂，1)当所述溶剂为非水溶性溶剂时，溶解后除去溶剂得到有机物干膜，再加水溶液经分散均匀得到囊泡溶液；2)当所述溶剂为极性可水溶溶剂时，溶解后加入水溶液经分散均匀得到囊泡溶液。4.根据权利要求3所述的包覆维生素D和维生素K的纳米囊泡制剂的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁长海，杨卫东，阮光峰，韩卫雨，朱兆华，
申请(专利权)人：澳汀斯广州生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44