用于免疫疗法的模块化粒子制造技术

本发明专利技术公开了纳米颗粒组合物。该等纳米颗粒组合物通常包括至少一种，优选地两种或更多种活性剂，其中的一种为负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的免疫调节化合物。该等传递媒剂可为包括聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子，如PLGA纳米粒子。通常，该等活性剂中的至少一种为增加免疫刺激反应或减少免疫抑制反应的免疫调节剂。在一些实施例中，该粒子包括增加免疫刺激反应的免疫调节剂和减少免疫抑制反应的免疫调节剂两种。该等粒子可修饰有改进到靶细胞的传递的靶向部分。还公开了使用该等组合物增强免疫反应和治疗如癌症的疾病的方法。

Modular particles for immunotherapy

【技术实现步骤摘要】
用于免疫疗法的模块化粒子相关申请的交叉引用本申请要求2013年11月1日提交的U.S.S.N.61/899,080和2014年8月21日提交的U.S.S.N.62/040,242的优先权，所述专利均以引用的方式并入本文中。
本专利技术大体上涉及纳米颗粒组合物和其用于免疫疗法的使用方法。
技术介绍
尽管治疗处理的功效取决于使用的药剂的作用机制，其它因素也可对于引发最优反应重要。举例来说，相对于疾病起始的投予剂量和时序以及涉及多种药物动力学和药效动力学特征的复杂问题可为重要考虑因素。多年来，致力于建立药物传递的最优策略，已用大量治疗剂进行多种研究。许多不同类型的疾病的药物方案已演化成组合疗法。举例来说，在一些情况下，组合用于通过以下各项改进功效：(1)组合具有相同或不同疾病标靶的药物；(2)组合两种药物，其中组合的两者的活性大于每一单独药物的活性的总和；和(3)两种药物的组合，其中一种药物直接作用于疾病病况，而另一种间接改进个体的症状。但是，在疾病治疗中具有不同角色的此类不同药物就化学性质来说通常显著不同，且组合疗法中的药物传递问题可极具挑战性。因此，本专利技术的一个目标为提供用于改进的药物传递和疾病治疗的组合物和方法。本专利技术的另一目标为提供用于改进活性剂针对靶细胞的传递和功效的组合物和方法。本专利技术的另一目标为提供用于改进包括至少两种活性剂的组合疗法的传递和功效的组合物和方法。本专利技术的另一目标为提供在有需要的个体中诱导或增强免疫刺激反应的特异性组合疗法。
技术实现思路
公开纳米颗粒组合物。纳米颗粒组合物通常包括一种，优选地两种或更多种负载到传递媒剂中、连接传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的活性剂。传递媒剂可为包括聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶(nanolipogel)或可生物降解聚合纳米粒子，如PLGA纳米粒子。活性剂可为治疗剂或诊断剂、靶向部分、抗原或佐剂。可在制造组合物期间操纵两种或更多种活性剂中的每一种的相对浓度和其在传递媒剂上或内部的位置以调试将被靶细胞接收的优选的剂量和呈递。将两种或更多种活性剂负载到相同传递媒剂之中或之上允许两种或更多种活性剂同时或以另外预定的顺序呈递到靶细胞。在最优选实施例中，纳米颗粒组合物包括至少一种免疫调节剂。免疫调节剂可为增加或增强免疫刺激反应的药剂，例如增强T细胞反应、增加T细胞活性、增加T细胞增殖、减少T细胞抑制信号、增强细胞因子产生、刺激T细胞分化或效应功能、增强T细胞存活或其任何组合的药剂。增加或增强免疫刺激反应的示例性药剂包括(但不限于)细胞因子和趋化因子，如白介素-2(IL-2)和干扰素γ(IFNγ)。免疫调节剂可为减少或抑制免疫抑制反应的药剂，例如消耗调节T细胞(Treg)；阻断Treg分化、运输、效应功能或其组合；提高效应细胞抑制阈值；或其任何组合的药剂。减少或抑制免疫抑制反应的示例性药剂包括(但不限于)TGF-β抑制剂，如SB505124或氯沙坦(losartan)。组合物可包括靶向部分。优选的靶向部分包括RGD肽、CD40促效剂、识别p53抗原的T细胞受体和IL-15/IL-15Rα复合物。也公开活性剂的特定组合。举例来说，在一些实施例中，传递媒剂负载有或修饰有与氯沙坦组合的IL-2或IFNγ。在其它实施例中，传递媒剂负载有IL-2或IFNγ且修饰有靶向部分，如RGD肽或抗CD40抗体或其抗原结合片段。也公开人工树突状细胞和模拟树突状细胞的组合物。在特定实施例中，人工树突状细胞包含具有聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子。纳米脂质体凝胶或聚合纳米粒子，例如PLGA纳米粒子修饰有IL-15/IL-15Rα复合物。人工树突状细胞可负载有一种或多种附加活性剂，如IL-2、IFNγ、氯沙坦、SB505124或其任何组合。也公开刺激或增强个体的免疫反应和治疗个体的癌症的方法。通常，方法包括向个体投予有效量的纳米颗粒组合物以增加免疫反应、破坏癌细胞、干扰癌生长和/或癌转移和/或减少癌症的一个或多个不良结果和/或后遗症。此作用模式可为治疗性或预防性的。因此，使用投予的粒子的免疫反应的增强、刺激或干扰适用于通过已知抗原的疫苗开发或自身免疫病症的抑制。还提供治疗有需要的个体的方法，其包括投予个体包括传递媒剂，如纳米脂质体凝胶或具有一种或多种负载到其中、其上或另外与其缔合的活性剂的聚合粒子的纳米颗粒组合物以及投予个体附加活性剂。纳米颗粒组合物和附加活性剂可在单一药物组合物中或在不同药物组合物中分开投予。在尤其优选的实施例中，纳米颗粒组合物包括纳米脂质体凝胶或其它具有促炎性细胞因子(例如IL-2)和/或TGFp抑制剂(例如氯沙坦)的聚合粒子且附加活性剂为免疫调节剂或化学治疗剂。在尤其优选的实施例中，一种或多种活性剂为免疫反应刺激剂或强化剂，如PD-1拮抗剂(例如拮抗性抗PD1抗体、抗B7-H1抗体等)，或CTLA4拮抗剂(例如拮抗性抗CTLA4抗体)，或甚至更优选地其组合。在另一优选实施例中，附加活性剂为化学治疗剂，例如小红莓。方法可用于治疗需要增强型免疫反应(例如T细胞反应，如T细胞增殖或活化的增加或诱导)的个体。示例性个体包括患有癌症或感染性疾病的个体。免疫反应(例如增加或诱导的T细胞反应)可针对癌症或疾病抗原。免疫反应可有效治疗癌症或感染。在一些实施例中，免疫反应是针对癌细胞和/或疾病感染的细胞且可减少癌症和/或疾病的一种或多种症状(例如肿瘤负荷、肿瘤进展、疾病进展等)。还提供治疗方案。本专利技术还公开一种纳米颗粒组合物，其包含各自负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的免疫调节剂和第二活性剂，其中传递媒剂为包含聚合核心、吸收剂和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子。上述纳米颗粒组合物中，免疫调节剂可以为增强T细胞反应、增加T细胞活性、增加T细胞增殖、减少T细胞抑制信号、增强细胞因子产生、刺激T细胞分化或效应功能、增强T细胞存活或其任何组合的药剂；进一步，免疫调节剂可以为细胞因子或趋化因子；更进一步，细胞因子可以为IL-2或IFNγ。另外，上述纳米颗粒组合物中，免疫调节剂可以为消耗Treg；阻断Treg分化、运输、效应功能或其组合；提高效应细胞抑制阈值；或其任何组合的药剂。进一步，该药剂可以为TGF-β抑制剂。更进一步，TGF-β抑制剂可以为SB505124或氯沙坦。另外，上述纳米颗粒组合物中，第二活性剂也可以为免疫调节剂。另外，上述纳米颗粒组合物中也可以包含靶向部分。进一步，靶向部分可以选自由以下组成的群组：RGD肽、CD40促效剂、识别p53抗原的T细胞受体(TCR)和IL-15/IL-15Rα复合物。本专利技术还公开了一种纳米颗粒组合物，其包含各自负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的IL-2或IFNγ和氯沙坦，其中传递媒剂为包含聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子。本专利技术还公开了一种纳米颗粒组合物，其包含各自负载到传递媒剂中、连接到传递媒剂表面和/或封闭在传递媒剂内的IL-2或IFNγ和靶向部分，其中传递媒剂为包含聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶或可生物降解聚合纳米粒子。上述纳米颗粒组合物中，靶向部分可以选自由以下组成的群组：RGD肽、CD40促效剂、识别p5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种纳米颗粒组合物，其包含传递媒剂，其中所述传递媒剂选自由以组成的群组：包含聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶、聚合纳米粒子和脂质体；其中所述传递媒剂修饰有IL‑15。

【技术特征摘要】
2013.11.01 US 61/899,080;2014.08.21 US 62/040,2421.一种纳米颗粒组合物，其包含传递媒剂，其中所述传递媒剂选自由以组成的群组：包含聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶、聚合纳米粒子和脂质体；其中所述传递媒剂修饰有IL-15。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中所述传递媒剂修饰有IL-15/IL-15Rα复合物。3.根据权利要求2所述的纳米颗粒组合物，其中所述IL-15/IL-15Rα复合物任选地通过PEG化或生物素-抗生物素蛋白桥键连接到所述传递媒剂的表面。4.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒组合物，其中所述传递媒剂负载有至少一种免疫调节剂。5.根据权利要求4所述的纳米颗粒组合物，其中所述至少一种免疫调节剂包括细胞因子、趋化因子和/或TGF-β抑制剂。6.根据权利要求4所述的纳米颗粒组合物，其中所述至少一种免疫调节剂包括IL-2、IFN-γ、氯沙坦、SB505124或其任何组合。7.一种纳米颗粒组合物，其包含a)传递媒剂，其中所述传递媒剂选自由以下组成的群组：包含聚合核心和脂质壳层的纳米脂质体凝胶、聚合纳米粒子和脂质体；以及b)细胞因子和TGFβ抑制剂，其各自负载到所述传递媒剂中、连接到所述传递媒剂表面和/或封闭在所述传递媒剂内；其中所述细胞因子选自由以下组成的群组：干扰素，巨噬细胞集落刺激因子，粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子、白血球抑制因子(LIF)、趋化因子、SDF-1α和细胞因子的CXC家族的成员。8.根据权利要求7所述的纳米颗粒组合物，其中所述细胞因子是IFN-γ。9.根据权利要求7所述的纳米颗粒组合物，其中所述TGFβ抑制剂是氯沙坦或其药用盐、咪唑衍生物或其代谢物。10.根据权利要求7所述的纳米颗粒组合物，其中所述细胞因子是IFN-γ以及所述TGFβ抑制剂是氯沙坦。11.根据权利要求1或7所述的纳米颗粒组合物，其中所述传递媒剂为包含由非可交联聚合物形成的聚合核心的纳米脂质体凝胶。12.根据权利要求1或7所述的纳米颗粒组合物，其中所述传递媒剂为包含由一种或多种可交联聚合物形成的聚合核心的纳米脂质体凝胶。13.根据权利要求12所述的纳米颗粒组合物，其中所述聚合核心中的所述聚合物任选地通过一种或多种光可聚合基团交联。14.根据权利要求1或7所述的纳米颗粒组合物，其中所述传递媒剂为包含由嵌段共聚物形成的聚合核心的纳米脂质体凝胶，所述嵌段共聚物包括一个或多个选自聚乙二醇、聚丙1,2-二醇、聚(环氧丙烷)和/或聚丙1,3-二醇片段的聚(环氧烷)片段；和/或一个或多个选自聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和/或聚(交酯-共-乙交酯)片段的脂族聚酯片段。15.根据权利要求14所述的纳米颗粒组合物，其中所述嵌段共聚物为三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含中心聚(环氧烷)片段以及与所述中心聚(环氧烷)片段的任一末端连接的邻接酯族聚酯片段。16.根据权利要求14所述的纳米颗粒组合物，其中所述聚合核心进一步包括一个或多个光可聚合基团。17.根据权利要求1或7所述的纳米颗粒组合物，其中所述传递媒剂为包含聚合物基质核心及脂质体壳层的纳米脂质体凝胶，所述聚合物基质核心包含分散在所述聚合基质内或共价结合到所述聚合基质的一个或多个主体分子。18.根据权利要求17所述的纳米颗粒组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·法赫米，布莱恩·霍思博，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：美国,US