4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法技术

本发明专利技术提供一种合成4‑[(4,6‑二氯‑2‑嘧啶基)氨基]苯腈(III)的方法。该方法以2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶(II)为原料，经氢化钠存在的情况下与4‑氟苯甲腈(I)混合，采用一步法合成。本发明专利技术操作简单，产物纯度及收率较高，具有工业化的现实意义和社会经济效益。

Preparation of 4 - [(4,6-dichloro-2-pyrimidinyl) amino] benzonitrile

【技术实现步骤摘要】
4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
本专利技术属医药等精细化工产品的制备
,涉及一种依曲韦林关键中间体的氯代物的制备
，具体地,本专利技术涉及4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(式IV)的制备方法。
技术介绍
依曲韦林(Etravirine)(式IV)，第二代非核苷类逆转录酶抑制剂，联用其它抗逆转录病毒药物，用于艾滋病毒感染患者。依曲韦林的结构式如(IV):生产中制备依曲书林的关键中间体为4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)结构式如(Ⅲ)4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(Ⅲ)是制备依曲韦林的关键中间体，己有的报道(WO2012001695；ChemMedChem,20094(9),1537-1545；WO2008080964等)合成Ⅲ，是以4-氨基苯腈为起始原料，经过三步反应，先后与单氰胺、丙二酸二乙酯、三氯氧磷反应，得到氯代中间体Ⅲ，反应式如下:此路线步骤偏长，4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈产物(Ⅲ)收率不高，导致原料的浪费，三废增加，最终导致依曲韦林的成本大大增加。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法，该方法以2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)为原料，在强碱存在的情况下与4-氟苯甲腈(I)混合，采用一步法合成。本专利技术操作简单，产物纯度及收率较高，具有工业化的现实意义和社会经济效益。4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)合成方法，其特征在于，包括如下步骤：2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)在溶剂中溶解，在搅拌下，于10～30℃加入强碱，加毕，保温1～2小时，控温50～60℃加入4-氟苯甲腈(I)，加毕保温反应3～10小时；反应完成后，降至室温进行水解，过滤，水洗得到4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)。其中：所述溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)等等；所选强碱为甲醇钠、氨基钠、氢化钠等等。所述加入强碱的温度为10～30℃。所述2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与强碱的摩尔比为1:2.5～3.5。所述2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与4-氟苯甲腈(I)摩尔比为1:1.5～2.5。本专利技术与现有技术相比，具有如下优点：该方法以2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)为原料，经强碱存在的情况下与4-氟苯甲腈(I)混合，采用一步法合成。本专利技术操作简单，产物纯度及收率较高，操作简单，大大降低成本，减少三废污染，具有工业化的现实意义和社会经济效益。本专利技术反应式为：以下用具体实施例对本专利技术作进一步说明。具体实施方式实施例1在反应瓶中投入60克四氢呋喃(THF)，氮气保护下加入9克氢化钠冷却至20℃以下，滴加20克2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与80克THF的溶液，2小时加完。完毕后一次性加入22克4-氟苯甲腈(I)，慢慢升温至回流反应，反应约6小时后处理，反应液转入至600克冰水中，约2小时加完。过滤，冷水洗涤，烘干约28克，收率87.5％，HPLC纯度99.1％实施例2在反应瓶中投入60克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下加入9克氢化钠冷却至20℃以下，滴加20克2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与80克DMF的溶液，2小时加完。完毕后一次性加入22克4-氟苯甲腈(I)，慢慢升温至回流反应，反应约6小时后处理，反应液转入至600克冰水中，约2小时加完。过滤，冷水洗涤，烘干约29克，收率90.6％，HPLC纯度99.1％实施例3在反应瓶中投入600克四氢呋喃(THF)，氮气保护下加入90克氢化钠冷却至20℃以下，滴加200克2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与800克THF的溶液，2小时加完。完毕后一次性加入220克4-氟苯甲腈(I)，慢慢升温至回流反应，反应约6小时后处理，反应液转入至6000克冰水中，约2小时加完。过滤，冷水洗涤，烘干约285克，收率87.5％，HPLC纯度99.1％实施例4在反应瓶中投入600克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，氮气保护下加入90克氢化钠冷却至20℃以下，滴加200克2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与800克DMF的溶液，2小时加完。完毕后一次性加入220克4-氟苯甲腈(I)，慢慢升温至回流反应，反应约6小时后处理，反应液转入至6000克冰水中，约2小时加完。过滤，冷水洗涤，烘干约290克，收率90.6％，HPLC纯度99.1％实施例5在反应瓶中投入600克N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)，氮气保护下加入90克氢化钠冷却至20℃以下，滴加200克2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)与800克DMAC的溶液，2小时加完。完毕后一次性加入220克4-氟苯甲腈(I)，慢慢升温至回流反应，反应约8小时后处理，反应液转入至6000克冰水中，约2小时加完。过滤，冷水洗涤，烘干约260克，收率81.2％，HPLC纯度99.3％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.4‑[(4,6‑二氯‑2‑嘧啶基)氨基]苯腈(III)合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)2‑氨基‑4,6‑二氯嘧啶(II)在溶剂中溶解，在搅拌下，于10～30℃加入强碱，加毕，保温1～2小时，控温50～60℃加入4‑氟苯甲腈(I)，加毕保温反应3～10小时；反应完成后，降至室温进行水解，过滤，水洗得到4‑[(4,6‑二氯‑2‑嘧啶基)氨基]苯腈(III)。(2)其中：所述溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、N,N‑二甲基乙酰胺(DMAC)等等；所选强碱为甲醇钠、氨基钠、氢化钠等等。

【技术特征摘要】
1.4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)2-氨基-4,6-二氯嘧啶(II)在溶剂中溶解，在搅拌下，于10～30℃加入强碱，加毕，保温1～2小时，控温50～60℃加入4-氟苯甲腈(I)，加毕保温反应3～10小时；反应完成后，降至室温进行水解，过滤，水洗得到4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)。(2)其中：所述溶剂为四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)等等；所选强碱为甲醇钠、氨基钠、氢化钠等等。2.按权利要求1所述的4-[(4,6-二氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈(III)的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐步斌，方贵，王仉华，
申请(专利权)人：江西力田维康科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36