抗-GPR20抗体以及抗-GPR20抗体-药物缀合物制造技术

本发明专利技术解决了提供以下的问题：特异性结合GPR20阳性肿瘤细胞(如GIST)的抗体，其中使用所述抗体的药物，具有针对肿瘤的治疗作用的药物；和其中使用所述药物产品治疗肿瘤的方法。提供了具有内化活性的抗‑GPR20抗体，和含有所述抗体的抗体‑药物缀合物。

Anti gpr20 antibody and anti gpr20 antibody drug conjugate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗-GPR20抗体以及抗-GPR20抗体-药物缀合物
本专利技术涉及结合GPR20并具有内化效果的抗-GPR20抗体，产生所述抗-GPR20抗体的方法、包含所述抗体的抗体-药物缀合物、包含所述抗体-药物缀合物的抗肿瘤剂等。
技术介绍
癌症在死亡原因中排名很高。尽管预计癌症患者的数量随着人口老龄化而增加，但治疗需求尚未获得充分满足。常规化疗剂的问题在于：由于它们的低选择性，这些化疗剂不仅对肿瘤细胞是毒性的，而且对正常细胞也是毒性的，并从而产生不良反应；并且化疗剂不能以足够的量施用，并且因此不能充分产生其效果。因此，近年来，已经开发了更高选择性的分子靶向药物或抗体药物，其靶向展示出癌细胞的突变或高表达特征的分子，或靶向参与细胞恶性转化的特定分子。胃肠道间质瘤(GIST)是在从食道到直肠和肠系膜的胃肠道中发展的间充质肿瘤，并且据报道其发病率为每年每100,000人中1至2人(非专利文献1)。在大约86％的GIST患者中发现受体酪氨酸激酶KIT或PDGFRA中的活化突变，并且这些突变有助于肿瘤细胞的增殖。GIST治疗是基于手术切除。同时，对于不可切除和进行性或转移性GIST，开具酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，如伊马替尼、舒尼替尼或瑞格非尼(非专利文献2)。这些TKI通常对具有上述突变的GIST表现出显著的功效，但需要连续施用。此外，在许多情况下，GIST不能通过TKI完全根除，并且其由于靶KIT或PDGFRA中的二次突变、RAS，BRAF等中的活化突变，以及其他信号传导途径的活化而最终变成对药物无应答，从而导致疾病进展。此外，这些TKI很少对发现在KIT或PDGFRA中没有突变的野生型GIST表现出治疗效果(非专利文献3)，尽管此类野生型GIST仅在少数病例中出现。因此，需要开发对TKI-抗性GIST有效的治疗方法。GPR20(G蛋白偶联受体20)是由358个氨基酸构成的七跨膜蛋白，其属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族的A类，并且该蛋白具有N末端细胞外结构域和C末端细胞内结构域。人GPR20基因于1997年首次克隆(非专利文献4)。随后发现其推定的氨基酸序列与2008年由另一研究人员克隆的人GPR20基因编码的氨基酸序列部分不同(非专利文献5)。目前，后一序列(其与人完整基因组序列分析的NCBI数据库中登记的序列相同)作为编码人GPR20的DNA序列，连同其氨基酸序列公开在公共数据库中。DNA序列和氨基酸序列可以参考例如登录号NM_005293和NP_005284(NCBI)。GPR20具有与GPCR家族类似的氨基酸序列，GPCR家族的成员识别核苷酸或脂质。然而，尚未鉴定GPR20的生理功能和体内配体。根据其中GPR20在HEK293细胞中外源表达的实验，已经报道GPR20在没有配体刺激的条件下组成型活化Gi三聚体G蛋白(非专利文献5)。已经证实GPR20在心脏、脑、胎盘、肺、肝、骨骼肌、肾、胰腺、脾、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、直肠和白细胞中表达信使RNA(mRNA)，并且特别地，已经报道了其在小肠中的高表达(非专利文献5)。在脑中，已经报道了在丘脑、壳核和尾状核中的表达(非专利文献4)。GPR20缺陷小鼠表现出多动症的表型，其特征在于开放场地测试中行进的总距离的增加，这表明GPR20与中枢神经系统中的自发活动相关(专利文献1)。还报道了GPR20在GIST中高度表达(非专利文献6)。据报道，GPR20的表达受ETS变体1(ETV1)控制，其是GIST的主要转录因子(非专利文献7)。抗体在血液中高度稳定，并且特异性结合其靶抗原。由于这些原因，预期不良反应的水平下降，并且已经开发了大量靶向在癌细胞表面上高表达的分子的抗体药物。直接靶向肿瘤细胞的抗体药物的作用机制的实例包括抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)、阻断参与肿瘤生长的受体信号和凋亡诱导。使用抗体的抗原结合能力的产品之一是抗体-药物缀合物(ADC)。用于癌症的ADC是与细胞毒性药物缀合的抗体，其中所述抗体具有结合在癌细胞表面上表达的抗原，和通过与抗原的所述结合内化到细胞中的能力。用于癌症的ADC可以有效地将药物递送至癌细胞，并且因此可以预期通过在癌细胞中积累药物来杀死癌细胞(非专利文献8)。关于ADC，例如，包含与单甲基澳瑞他汀E缀合的抗-CD30单克隆抗体的Adcetris(本妥昔单抗vedotin)已被批准作为霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤的治疗药物。此外，包含与美坦新缀合的抗HER2单克隆抗体的Kadcyla(曲妥珠单抗美坦新)用于治疗HER2阳性进行性或复发性乳腺癌。适合作为抗肿瘤药物的ADC的靶抗原的特征是：所述抗原在癌细胞表面上特异性高表达，但在正常细胞中具有低表达或不表达；所述抗原可以内化到细胞中；所述抗原不是从细胞表面分泌的等。适用于ADC的抗体的重要特征是所述抗体特异性结合靶抗原并且其具有高内化能力。抗体的内化能力取决于靶抗原和抗体的性质。难以从靶标的分子结构预测适于内化的抗原结合位点，或者容易地从抗体的结合强度、物理性质等预测具有高内化能力的抗体。因此，具有高效力的ADC的开发中重要挑战是获得具有针对靶抗原的高内化能力的抗体(非专利文献9)。到目前为止，尚不知晓靶向GPR20的抗肿瘤治疗药物。此外，还没有报道与表达在细胞膜表面上并且具有内化活性的GPR20结合的抗-GPR20抗体，以及含有此类抗体的ADC。引用列表专利文献专利文献1：US2003/0018989[非专利文献]非专利文献1：CorlessCL等人，NatRevCancer(2011)11,865-878非专利文献2：DemetriGD，等人，NCCNTaskForcereport，JNatlComprCancNetw.(2010)8，Suppl2：S1-41非专利文献3：BauerS.，JoensuuH.，Drugs.(2015)75,1323-1334非专利文献4：O'DowdBF，Gene187(1997)75-81非专利文献5：HaseM.，等人，JBiolChem.(2008)283,12747-12755非专利文献6：AllanderSV等人，CANCERRESEARCH(2001)61,8624-8628非专利文献7：ChiP.，等人，Nature.(2010)467(7317)：849-853非专利文献8：HeidiL.Perez，等人，DrugDiscov.Today(2014)19,869-881非专利文献9：PetersC.，BrownS.，BioscienceReports(2015)35，e00225。专利技术概述技术问题本专利技术的一个目的是提供特异性结合GPR20-阳性肿瘤细胞(诸如GIST)的抗体，包含所述抗体的抗体-药物缀合物，包含所述抗体-药物缀合物并具有对肿瘤的治疗作用的药物产品，使用上述药物产品治疗肿瘤的方法，产生所述抗体和所述抗体-药物缀合物的方法等等。解决问题的方案本专利技术人进行了针对实现上述目的的深入研究，并假设GPR20是表征GIST的分子之一，并且该分子能够用作GIST特异性的治疗靶标。作为检验抗人GPR20抗体的内化活性和结合模式的结果，本专利技术人发现了在表现出特异性结合模式的抗体中具有高本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有以下特性(a)和(b)的抗体或所述抗体的功能片段：(a) 特异性结合GPR20，和(b) 具有允许在结合GPR20后细胞摄取的内化能力。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.17 JP 2017-0060041.具有以下特性(a)和(b)的抗体或所述抗体的功能片段：(a)特异性结合GPR20，和(b)具有允许在结合GPR20后细胞摄取的内化能力。2.根据权利要求1所述的抗体或抗体的功能片段，其中所述GPR20是由SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列组成的分子。3.根据权利要求1或2所述的抗体或抗体的功能片段，其特异性结合由SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列组成的多肽，并且不特异性结合氨基酸位置113处的氨基酸Y(酪氨酸)被不同的氨基酸取代的多肽。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其特异性结合由SEQIDNO:1中所示的氨基酸序列组成的多肽，并且不特异性结合氨基酸位置113处的氨基酸Y(酪氨酸)被F(苯丙氨酸)取代的多肽。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其特异性结合由SEQIDNO:1中的氨基酸位置1至48的氨基酸序列和氨基酸位置108至125的氨基酸序列组成的构象。6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其特异性结合SEQIDNO:1中选自氨基酸位置1至48的氨基酸序列的至少一个氨基酸和选自氨基酸位置108至125的氨基酸序列的至少一个氨基酸。7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其中所述抗体或所述功能片段特异性结合的至少一个氨基酸是SEQIDNO:1的氨基酸位置113处的氨基酸。8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其针对选自下列抗体(a)至(c)的任一种抗体，具有对结合GPR20的竞争性抑制活性：(a)具有重链和轻链的抗体，所述重链由SEQIDNO:2的氨基酸位置20至475的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQIDNO:7的氨基酸位置21至233的氨基酸序列组成，(b)具有重链和轻链的抗体，所述重链由SEQIDNO:12的氨基酸位置20至475的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQIDNO:17的氨基酸位置21至233的氨基酸序列组成，和(c)具有重链和轻链的抗体，所述重链由SEQIDNO:22的氨基酸位置20至475的氨基酸序列组成，所述轻链由SEQIDNO:27的氨基酸位置21至233的氨基酸序列组成的轻链组成。9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其包含选自以下组合(a)至(c)中的任一组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3，和选自以下组合(d)至(h)中的任一组合的CDRL1、CDRL2和CDRL3：(a)由SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:6中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，(b)由SEQIDNO:14中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:15中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:16中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，(c)由SEQIDNO:24中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:25中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:26中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，(d)由SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:10中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(e)由SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:92中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(f)由SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:93中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(g)由SEQIDNO:19中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:20中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:21中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和(h)由SEQIDNO:29中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:30中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:31中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。10.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其包含选自以下组合(a)至(E)中的任一组合的CDRH1、CDRH2和CDRH3，以及CDRL1、CDRL2和CDRL3：(a)由SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:6中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:10中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(b)由SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:6中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:92中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(c)由SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:6中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:93中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，(d)由SEQIDNO:14中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:15中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:16中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQIDNO:19中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:20中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:21中所示的氨基酸序列组成的CDRL3，和(e)由SEQIDNO:24中所示的氨基酸序列组成的CDRH1，由SEQIDNO:25中所示的氨基酸序列组成的CDRH2，和由SEQIDNO:26中所示的氨基酸序列组成的CDRH3，以及由SEQIDNO:29中所示的氨基酸序列组成的CDRL1，由SEQIDNO:30中所示的氨基酸序列组成的CDRL2，和由SEQIDNO:31中所示的氨基酸序列组成的CDRL3。11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其具有选自以下可变区(a)至(c)的任一重链可变区和选自以下可变区(d)至(h)的任一轻链可变区：选自以下的重链可变区(a)由SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，(b)由SEQIDNO:13中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，和(c)由SEQIDNO:23中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，(d)由SEQIDNO:8中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，(e)由SEQIDNO:62中氨基酸位置21至129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(f)由SEQIDNO:64中氨基酸位置21至129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(g)由SEQIDNO:18中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，和(h)由SEQIDNO:28中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。12.根据权利要求1至11中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其包含选自以下组合(a)至(e)的任一组合中的重链可变区和轻链可变区：(a)由SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:8中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，(b)由SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:62中氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(c)由SEQIDNO:3中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:64中氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(d)由SEQIDNO:13中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:18中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区，和(e)由SEQIDNO:23中所示的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:28中所示的氨基酸序列组成的轻链可变区。13.根据权利要求1至12中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其中所述恒定区是人衍生的恒定区。14.根据权利要求13所述的抗体或抗体的功能片段，其包含由SEQIDNO:44中所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQIDNO:45中所示的氨基酸序列组成的轻链。15.根据权利要求1-14中任一项所述的抗体或抗体的功能片段，其是人源化的。16.根据权利要求15所述的抗体或抗体的功能片段，其具有重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区由选自以下氨基酸序列(a)至(h)的任一氨基酸序列组成，所述轻链可变区由由选自以下氨基酸序列(i)至(o)的任一氨基酸序列组成：(a)SEQIDNO:48中氨基酸位置20至142的氨基酸序列，(b)SEQIDNO:50中氨基酸位置20至142的氨基酸序列，(c)SEQIDNO:52中氨基酸位置20至142的氨基酸序列，(d)SEQIDNO:54中氨基酸位置20至142的氨基酸序列，(e)SEQIDNO:56中氨基酸位置20至142的氨基酸序列，(f)SEQIDNO:44中氨基酸位置20至142的氨基酸序列，(g)与(a)至(f)的序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95％或更高同源性的氨基酸序列，(h)在(a)至(g)的序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或数个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列，(i)SEQIDNO:58中氨基酸位置21至129的氨基酸序列，(j)SEQIDNO:60中氨基酸位置21至129的氨基酸序列，(k)SEQIDNO:62中氨基酸位置21至129的氨基酸序列，(l)SEQIDNO:64中氨基酸位置21至129的氨基酸序列，(m)SEQIDNO:45中氨基酸位置21至128的氨基酸序列，(n)与(i)至(m)的序列中除每个CDR序列以外的框架区序列具有至少95％或更高同源性的氨基酸序列，和(o)在(i)至(n)的序列中除每个CDR序列以外的框架区序列中包含一个或数个氨基酸的缺失、取代或添加的氨基酸序列。17.根据权利要求16所述的抗体或抗体的功能片段，其包含选自以下组合(a)至(t)的任一组合中的重链可变区和轻链可变区：(a)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(b)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(c)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(d)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(e)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(f)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(g)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(h)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(i)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(j)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(k)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(l)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(m)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(n)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(o)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(p)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(q)由SEQIDNO:56中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(r)由SEQIDNO:56中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，(s)由SEQIDNO:56中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区，和(t)由SEQIDNO:56中的氨基酸位置20-142的氨基酸序列组成的重链可变区，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21-129的氨基酸序列组成的轻链可变区。18.根据权利要求16或17的抗体或抗体的功能片段，其包含选自以下组合(a)至(x)的任一组合中的重链和轻链：(a)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成轻链，(b)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(c)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(d)由SEQIDNO:48中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(e)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(f)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(g)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(h)由SEQIDNO:50中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(i)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(j)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(k)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(1)由SEQIDNO:52中的氨基酸位置20至472的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(m)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20至474的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(n)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20至474的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(o)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20至474的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:62中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(p)由SEQIDNO:54中的氨基酸位置20至474的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:64中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(q)由SEQIDNO:56中的氨基酸位置20至474的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:58中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组成的轻链，(r)由SEQIDNO:56中的氨基酸位置20至474的氨基酸序列组成的重链，和由SEQIDNO:60中的氨基酸位置21至234的氨基酸序列组...

【专利技术属性】
技术研发人员：饭田谦二，平井岳大，寺内智子，中村健介，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP