用于治疗脂肪肝相关病症的物质制造技术

提供了一种组合物，包括：A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N‑乙酰甘氨酸、N‑乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；B)N‑乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ‑丁基甜菜碱、4‑三甲基氨基丁醛、3‑羟基‑N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸、N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸和/或赖氨酸；以及D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基‑NAD+、烟酸D‑核糖核苷酸、烟酰胺D‑核糖核苷酸、烟酸D‑核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，其中，A)与D)的摩尔比在250:1和1.5:1之间，并且A)与B)的摩尔比为16:1和1:4之间。该组合物可用于治疗选自由以下组成的组的医学病症的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。

Substances used to treat fatty liver related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脂肪肝相关病症的物质
本专利技术涉及脂肪肝病和相关疾患的治疗。
技术介绍
肝脂肪变性(HS)定义为在没有肝细胞损伤的迹象时肝脏中脂肪的积累，并且它是世界上最常见的慢性肝病(Vetelainen等人，2007)。HS是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特征，并且与肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)和心血管疾病密切相关(Ratziu等人，2010)。最高达30％的NAFLD受试者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种严重的疾病，其中炎症和瘢痕最终可以导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)(Dyson等人，2014)。导致HS发病及其向严重肝脏病症转变的潜在分子机制仍然是难以捉摸的，这限制了可用于设计有效治疗策略的药物靶标的鉴别和生物标志物的发现。
技术实现思路
目前对HS及其相关临床病症的药物治疗很少(Machado&Cortez-Pinto，2012)，并且本专利技术人已经认识到基于综合系统生物学的方法可以帮助解决这些明显未得到满足的医疗需求。在这种情况下，基因组规模代谢模型(GEM)可以用于获得HS和相关疾患发病涉及的分子机制相关的更多见解，并且反过来可以实现治疗性发现。GEM是已知在特定细胞/组织中发生的生化反应的集合，并且这些模型已经用于整合细胞、生理和临床数据以揭示代谢相关疾患的潜在分子机制。本专利技术人基于对血脂异常的病理生理学的理解设计了用于NAFLD的治疗策略。GEMiHepatocytes2322包括了有关脂质代谢的广泛信息(Mardinoglu等人，2014)，这对于研究过量脂质对NAFLD潜在分子机制的影响是必要的。因此，该GEM可用作研究脂蛋白动力学及其对肝脏代谢的潜在影响的平台。为了阐明NAFLD中潜在的代谢紊乱，本专利技术人通过研究脂质代谢的动力学，考虑肝脏、脂肪、肌肉和其他外周组织以及红细胞之间的相互作用，已经研究了具有不同程度HS的受试者之间肝脏的代谢差异。使用个性化的基因组规模的代谢建模，本专利技术人阐明了NAFLD的潜在分子机制并将其用于开发治疗策略。对具有不同程度的HS的受试者进行了表征，并且测量了VLDL动力学。随后，将VLDL动力学数据与其它实验得到的通量数据整合，以使用肝GEM模拟每个受试者的肝脏代谢。然后评估肝脏的预测的细胞内通量和HS之间的相关性，以检测NAFLD中的代谢紊乱。系统水平分析表明，NAD+和GSH代谢的改变(对NAD和GSH的需求增加)是NAFLD的主要特征。因此，假定患有NAFLD的受试者具有降低的GSH从头合成，这可能是由于禁食状态下甘氨酸的有限可用性。对血浆代谢组学的分析表明，与患有低HS的受试者相比，患有高HS受试者的甘氨酸以及丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸(其可转化为甘氨酸)的血浆水平较低。此外，代谢组学数据的分析揭示了甘氨酸、丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸的血浆水平与HS之间的显著负相关。在小鼠研究中，显示补充NAD+和GSH的前体显著降低了HS。最后，在概念验证人类研究中，发现在补充丝氨酸(甘氨酸的前体)后的NAFLD患者中，HS显著降低，而肝功能标志物显著改善。源自糖酵解分支的丝氨酸可以转化为甘氨酸，甘氨酸转而为使用THF的一碳代谢提供碳单位。先前已经显示了NAFLD患者和对照具有相似的叶酸水平，因此本专利技术人得出结论，THF不可能限制甘氨酸的生物合成。禁食状态下游离脂肪酸(FA)的释放增加是肥胖症和相关疾患诸如NAFLD的已知特征(Karpe等人，2011；Nestel&Whyte，1968)。本专利技术人已经表明，FA流入肝脏同时VLDL的低排泄(即，高净脂肪流入(NFI))深刻地影响了通量。GSH转化以及脂肪氧化增加、氧化磷酸化增加以及随后对氧的需求增加和酮生成增加与高NFI密切相关。因此，GSH、NAD+、氧化磷酸化、氧消耗和酮生成的增加都是模型预测的需求，理想地，这些将被满足以应对高HS。如果由于底物浓度降低而不能在体内容易地满足这些要求中的任何一种，那么细胞健康可能会受到损害。例如，如果高HS中GSH的预测需求不能通过GSH的供应量增加得到满足，那么氧化还原平衡可能存在对于高HS中正常细胞健康不足的风险。实际上，本专利技术人已经表明，肥胖症受试者中参与GSH形成的酶的表达明显较低。考虑到显示肝脏对增加的HS的理想反应的模拟，脂肪氧化的上调以及GSH和NAD+的可用性增加为NAFLD受试者提供了治疗策略。在该分析中具有最高可能代谢应激风险的受试者是具有高FA流入和HS的受试者。重要的是，HS本身不是解释对GSH需求更高的唯一特征，这意味着HS高的人不一定有风险。由于预测代谢应激仅与高NFI和FA流入相关，因此可以认为具有高HS但低FA流入的受试者不一定具有患病风险。事实上，肝脏中脂质液滴的扩散(扩张，expansion)是处理多余FA的一种方式。因此，HS过程本身在理论上可用于降低肝脏中的代谢应激。类似地，增加的VLDL分泌、增加的酮分泌和增加的氧化磷酸化都是肝脏处理多余FA可借助的手段。通过小鼠中的系统水平分析，已经观察到甘氨酸是GSH从头合成的限制性底物(Mardinoglu等人，2015)。在比较无菌和常规饲养小鼠的最近研究中，表明肠道微生物群改变了沿胃肠道的AA分布，影响了游离AA对宿主的生物利用度(Mardinoglu等人，2015b)。还表明了，微生物群诱导的AA的利用失衡，特别是丝氨酸和甘氨酸，可能影响宿主的生物学功能。此外，肠道微生物群的存在使得肝脏、脂肪和胃肠道组织中Nnt的表达增加而甘氨酸的血浆和肝脏水平平行降低。本公开的数据表明，从脂肪组织释放的FA增加和从肝脏分泌的VLDL减少会增加肝脏的代谢应激。因此，考虑到来自脂肪组织的FA释放以及HS受试者的HS程度具有临床价值。总之，个性化的基因组规模代谢建模已被用于阐明参与NAFLD进展的分子机制，并且已通过产生额外的血浆代谢组学数据验证了该预测。此外，小鼠和人的概念验证研究表明，补充NAD+和GSH的前体可用于预防和治疗HS。鉴于上面讨论的建模结果，本专利技术人已经基于以下见解提供了治疗策略：为了清除脂肪，诸如肝脏中堆积的脂肪，肝细胞通过线粒体中的β-氧化来燃烧脂肪酸。可以补充L-肉碱以促进脂肪酸向线粒体中的转运。此外，可以补充烟酰胺核糖苷(NR)以加速线粒体中的β-氧化，然而这产生有毒副产物。肝细胞自然产生中和有毒副产物的抗氧化物。抗氧化物的形成受到甘氨酸可用性的限制。因此，可以补充甘氨酸和/或丝氨酸(甘氨酸的前体)以增加抗氧化物的形成。在充分补充甘氨酸和/或丝氨酸后，半胱氨酸变成了抗氧化物的形成的限制。因此，除甘氨酸和/或丝氨酸外，还可以补充半胱氨酸和/或N-乙酰半胱氨酸(NAC)，以进一步增加抗氧化物的形成。补充不仅增强了对有毒副产物的中和作用，还促进了脂肪酸的β-氧化。考虑到代谢途径，本专利技术人已经识别了上述物质的以下替代物：为了获得治疗效果，不必包括所有四种物质。然而，专利技术人已经将丝氨酸(或一种或多种它的替代物)鉴定为最重要的物质，并且将NR(或一种或多种它的替代物)鉴定为第二重要的物质。此外，专利技术人已发现丝氨酸的最佳日摩尔剂量高于NR。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和2型糖尿病(T2D)是经常共存的常见病症，并且可以协同作用以产生不良后果本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，包括：A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N‑乙酰甘氨酸、N‑乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；B)N‑乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ‑丁基甜菜碱、4‑三甲基氨基丁醛、3‑羟基‑N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸、N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸和/或赖氨酸；以及D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基‑NAD+、烟酸D‑核糖核苷酸、烟酰胺D‑核糖核苷酸、烟酸D‑核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，其中A)与D)的摩尔比在250:1至1.5:1之间，且A)与B)的摩尔比在16:1至1:4之间。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 SE 1651735-11.一种组合物，包括：A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；B)N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸；以及D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，其中A)与D)的摩尔比在250:1至1.5:1之间，且A)与B)的摩尔比在16:1至1:4之间。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与B)的所述摩尔比为12:1至1.5:1之间，优选10:1至3:1之间。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，A)与C)的摩尔比为150:1至1:1之间，诸如100:1至4:1之间，优选50:1至8:1之间，更优选30:1至13:1之间。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，A)与D)的所述摩尔比为150:1至3:1之间，优选90:1至10:1之间，更优选50:1至20:1之间。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，A)是丝氨酸，优选L-丝氨酸。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，B)是N-乙酰半胱氨酸。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，C)是L-肉毒碱。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，D)是烟酰胺核糖苷。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物为水溶液或悬浮液。10.根据权利要求9的所述溶液或悬浮液，其中，A)的浓度为0.20-2.4mmol/ml，优选0.40-2.4mmol/ml，更优选0.60-2.4mmol/ml。11.根据权利要求9-10中任一项的所述溶液或悬浮液，其中，D)的浓度为0.006-0.12mmol/ml，优选0.012-0.08mmol/ml，更优选0.018-0.07mmol/ml。12.根据权利要求1-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿迪尔·马尔蒂诺格鲁，扬·博伦，马蒂亚斯·乌伦，
申请(专利权)人：斯堪的比奥疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE