本发明专利技术涉及具有极其延长释放的活性药物成分的片剂、其特定组合物及其制备。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备具有延长释放的活性药物成分的片剂的直接可压制骨架本专利技术涉及具有极其延长释放的活性药物成分的片剂、其组合物及其制备。现有技术聚乙烯醇(PVA)是以各种等级(特别是关于其聚合度和粘度)可获得的合成聚合物。使用相对高粘度以及还符合药典类型的PVA(比如PVA26-88，尤其是PVA40-88)是配制和制备所谓的骨架延缓片剂特别感兴趣的。为了确保经过长时间使活性药物成分在血液中的水平非常恒定，从而改善治疗效果以及患者顺应性的目的，活性药物成分经数个小时以控制方式在胃肠道(GI道)中从这些片剂中延缓释放。该活性药物成分的控制释放是通过如下获得的：在与水性介质比如例如GI道中的生理溶液接触之后PVA溶胀，活性药物成分通过从形成的凝胶层中扩散以延缓方式释放到所述介质中。专利技术目的SRP80，一种市售可获得的聚乙烯醇等级PVA40-88，其为已经确定为关于压缩性和活性药物成分的释放是最优的，在各种体外模型中通常显示出约10至12小时的累积释放(活性药物成分的最终释放为90至100％)，取决于要延缓的活性药物成分。然而，某些使用者想要甚至更延缓的体外释放。迄今为止，一般采用PVA40-88类型的聚乙烯醇不可能获得活性药物成分的这种极其长的延缓释放，即使提高片剂处方中PVA的含量。因此，本专利技术的一个目的是通过合适的手段将活性药物成分从相应片剂制剂中的释放持续时间增加至超过12个小时。一个进一步的目的在于提供用于制备含有活性药物成分的片剂的粉末状混合物，其包含活性药物成分与作为赋形剂物质的上述优化的PVA类型(PVA40-88)，其进一步具有良好的流动性和压制性质，以便能够使其应用于具有"极其"延缓释放的活性药物成分的快速且简单的片剂制剂的直接压制过程。在专利申请WO2016/015812A1、WO2016/015813A1和WO2016/015814A1中，发现特定粒径的研磨聚乙烯醇(PVA)与特定粒径的微晶纤维素(MCC)的共混物得到了具有良好压缩性的粉末状预混物。另外，申请号PCT/EP2016/001430和PCT/EP2016/001431的两个专利申请描述了包含活性药物成分的骨架延缓片剂，其使用这些共混物制备，除了可以产生良好片剂制剂性质之外，还可以在12小时期间内释放活性成分，同时显示80至100％的活性成分的累积体外释放。另外，活性成分从这种制剂中的释放具有宽的范围，实际上与用于制备片剂所用的压制力和由此得到的不同片剂硬度无关。此外，本申请中显示出对于这些片剂，活性成分的释放与pH1至7范围内的pH和释放介质的乙醇含量(按体积计，0至40％)基本上无关。这些是防止可能的“剂量-倾泻(dose-dumping)”效应前提的所有因素。然而，特定的应用需要比上述提及的申请中发现的活性药物成分的体外释放具有甚至进一步推迟的更显著延缓。然而，在骨架延缓片剂的一些处方中，该目的不能通过简单地提高片剂中存在的PVA的量获得。这也取决于其他因素，比如例如每个片剂中活性药物成分的类型和数量。因此，期望能够提供也用于这种情形合适的解决办法。专利技术概述现在发现各种粘度的PVA与微晶纤维素(MCC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合显示良好的压制性质，且极大地延缓了活性药物成分的体外释放。因此，在160mg普萘洛尔延缓片剂处方中活性药物成分的累积释放可以显著地延长超过12小时。令人惊奇地，在处方中仅用少量的HPMC可以获得该作用。实验表明该作用仅以有限的程度取决于使用的HPMC类型的粘度。显然涉及存在的PVA和HPMC之间的协同相互作用，因为即使加入少量的HPMC也会相当大地延缓体外释放。如果，例如，作为赋形剂材料的SRP80(具有特定粒径分布的药物PVA40-88)与5至10％的HPMCK4M(根据EP的表观粘度：2663-4970mPa.s)或K100M(根据EP的表观粘度：75000-140000mPa.s)组合，在延缓的160mg普萘洛尔延缓片剂中活性药物成分的累积(90至100％)体外释放可以扩展到约17至32个小时的范围。随着HPMC量的进一步提高，甚至有可能获得超过32个小时的累积API释放时间。这与在相同的时间点来自两个“纯”的(但是)32％HPMC处方(不含PVA)的普萘洛尔的释放相当，即使应当考虑由于“纯”HPMC处方的极低堆重量(bulkweight)/实重量(tappedweight)，不能获得500mg(对于相同尺寸)普萘洛尔片剂的目标重量，即在“相同”处方中获得较低活性药物成分含量。专利技术详述尝试通过提高制剂中PVA的含量来延长活性药物成分从其中PVA充当赋形剂的片剂释放的持续时间没有得到积极的结果。因此，尝试通过如下方式改良片剂骨架的性质：在水性介质的情况下，如同在GI道中一样，进一步延缓骨架本身的溶出速率，但是同时也相当大地减慢了活性药物成分从片剂中的扩散。已经进行多个实验研究如果改变之前发现有效的赋形剂材料PVA和MCC彼此的百分比数量对于释放持续时间时间的影响。由于这些没有显示足够延长释放，尝试通过将其他合适的延缓组分加入到片剂骨架中延长活性药物成分的释放持续时间。这些实验表明在加入其他亲水性聚合物(特别是各种粘度的羟丙基甲基纤维素)下使用聚乙烯醇(PVA)和特定微晶纤维素(MCC)的共混物能够更进一步延缓活性药物成分的体外释放。另外，试验数据也能够表明包括三种组分PVA、MCC和HPMC的这种组合物的可压制性及由其得到的片剂的制剂性质没受到损害。特别地，已经发现通过简单直接压片法得到的该类型的骨架片具有甚至更大延缓活性药物成分的释放。如此，制剂化学家能够以简单方法(直接压片)通过简单混合活性药物成分(API)与PVA/HPMC/MCC预混物影响延缓片剂的体外释放特征和相当大地延缓活性药物成分的释放。考虑到三种组分的合适混合比，可以使用术语“极大”延长活性药物成分的释放。与仅仅基于HPMC的处方相比，PVA/HPMC/MCC组合的显著更高的堆密度和实密度是特别有利的，其能够在获得相同重量下使片剂具有较小尺寸。实验表明包括根据本专利技术的共混物，其由各种混合比的三种组分PVA、和HPMC组成，使能够获得延缓片剂，其：1.是通过简单直接压片法特别快地获得的，而无需复杂的制粒过程，2.可以甚至在低压制力下压制，得到高硬度和低脆碎度的片剂，并且其3.可以以简单方法制备，并且(此处：普萘洛尔片剂)显示特别延长的或特别强延缓的活性药物成分的体外释放。因此，PVA、MCC和HPMC的共组合提供给药物开发者以快速方式制备具有极其延缓体外释放特征的活性药物成分片剂和以简单混合方法配制活性药物成分与由上述三种组分组成的预混物，并且提供通过随后直接压片得到的期望片剂。为了实施本文描述的本专利技术，下述步骤是必需的：1.制备与如下给出的实施例A至J类似的共混物，所述共混物包括MCC与各种数量和类型的研磨PVA和HPMC，如在表中“使用原料的特性表征”下指出的，并测定粉末特性。采用在表中“使用原料的特性表征”下指出的组合物进行不含PVA或不含HPMC的比较例混合物(比较例1至4)的制备和粉末特性的测定。2.混合这些共混物与活性药物成分(此处举例，普萘洛尔盐酸盐)和其他添加剂，并在5、10、20和30kN的压制本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于制备药物制剂的直接可压制共混物，包括细分散的聚乙烯醇(PVA)和细分散的微晶纤维素(MCC)与细分散的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.14 EP 16204112.31.用于制备药物制剂的直接可压制共混物，包括细分散的聚乙烯醇(PVA)和细分散的微晶纤维素(MCC)与细分散的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的组合。2.根据权利要求1的直接可压制共混物，其具有在0.35至0.45g/ml范围内的堆密度。3.根据权利要求1或2的直接可压制共混物，具有在0.53至0.63g/ml范围内的实密度。4.根据权利要求1至3中一项或多项的直接可压制共混物，包括细分散的聚乙烯醇(PVA)、细分散的微晶纤维素(MCC)和细分散的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其在所述混合物中具有相对于彼此的重量比范围为50：45.5：4.5至50：15：35。5.根据权利要求1至4中一项或多项的直接可压制共混物，用于制备具有特别延长释放的活性药物成分的制剂，其中所述活性药物成分的释放持续时间受到所述共混物中各组分相对于彼此的比例控制。6.根据权利要求1至5的一项或多项的直接可压制共混物，其中所述活性药物成分的释放持续时间受到所述共混物中存在的HPMC的量控制。7.根据权利要求1至6中一项或多项的共混物的制备，特征在于使用药物等级的、特别是药典等级的研磨PVA。8.根据权利要求7的共混物的制备，特征在于使用具有的平均粒径范围为40至120μm，特别是在范围70至90μm的研磨的、细分散的PVA。9.根据权利要求7或8中一项的共混物的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·比尔克，G·莫德尔莫格，T·韦德尔，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE
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