一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂制造技术

本发明专利技术公开了一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂及其制备方法，该片剂包括如下重量份数的原料：甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180‑250份，填充剂160‑240份，崩解剂40‑70份，粘合剂30‑60份，润滑剂2‑15份；还公开了甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法。本发明专利技术制备得到的甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，溶出度较现有片剂提高约20‑30％，生物利用度更高，稳定性更好；便于包装、储存、运输及携带；便于吞服，服用方便，吸收性好，减少服用过程中药物损失。本发明专利技术制备工艺过程简单，对设备无特殊要求，容易实现，能耗少，效率高，成本低，且非常容易放大，达到工业化生产的发明专利技术目标。

【技术实现步骤摘要】
一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂
本专利技术涉及一种药物片剂，尤其是涉及一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。
技术介绍
甲苯磺酸索拉非尼(SorafenibTosylate)，化学名称:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐。分子式为C21H16CLF3N4O3·C7H8SO，相对分子质量为637.03，熔点在225-228℃之间，其分子结构式如下：甲苯磺酸索拉非尼(SorafenibTosylate，SFN)是一种多激酶抑制剂，商品名为多吉美(Nexavar)。甲苯磺酸索拉非尼用于晚期肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)，具有强大的抑制肿瘤细胞的能力。甲苯磺酸索拉非尼可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖出现，其中MEK为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和(或)胞外信号器相关激酶(ERK)的激酶；还可通过作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的，其中VEGF-2、VEGF-3为血管内皮生长因子，PDGF-β为血小板衍化生长因子。甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，几乎不溶于水，在油中的溶解度也很低，是低溶解度高渗透性类药物，属于BCS(biopharmaceuticsclassificationsystem)II类药物，此类药物的吸收速率取决于溶出速率。由于甲苯磺酸索拉非尼水溶性差，目前没有国内上市的剂型。索拉非尼的相对生物利用度是38％-49％，平均消除半衰期约为25～48h，口服后约3h达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似，高脂饮食会使索拉非尼生物利用度降低29％。为提高甲苯磺酸索拉非尼口服液的生物利用度，科研人员做了大量的工作。例如，公开号为CN104888228A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种甲苯磺酸索拉非尼纳米固体分散体及其制备方法，该专利技术使用载体材料和甲苯磺酸索拉非尼一起组成了索拉非尼固体分散体，并使用此固体分散体制备了甲苯磺酸索拉非尼固体制剂，提高了甲苯磺酸索拉非尼的生物利用度，但是，其仍存在如下缺陷：使用了较多表面活性剂，毒性较大；药物浓度低，生产效率低。公开号为CN103656656A的中国专利技术专利申请文件中，公开了一种甲苯磺酸索拉非尼药物组合物及其制备方法，该专利技术中使用乳糖，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，倍他环糊精，微粉硅胶组成了甲苯磺酸索拉非尼药物组合物，得到的药物组合物稳定性好，但是，其仍存在如下缺陷：体外溶出相对较慢，并无明显优势。
技术实现思路
本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂。该片剂在30分钟范围内溶出速率大于等于80％，溶出度较现有片剂提高约20-30％，保证了在规定时间内的溶出速率。本专利技术要解决的第二个技术问题是提供一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂的制备方法。为解决上述第一个技术问题，采用如下技术方案：一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，包括如下重量份数的原料：甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180-250份，填充剂160-240份，崩解剂40-70份，粘合剂30-60份，润滑剂2-15份。作为技术方案的进一步改进，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物中，甲苯磺酸索拉非尼纳米颗粒的平均粒径小于500nm，甲苯磺酸索拉非尼药物有效成分占片剂总量的30％-40％。所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，包括如下重量百分比的原料：甲苯磺酸索拉非尼70％-85wt％，辅料15％-30wt％；本专利技术需要使用特定的甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，配合各种原料及相应的数量份数，才可以制得本专利技术需要的片剂。作为技术方案的进一步改进，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：S01、分别配制甲苯磺酸索拉非尼药物溶液和辅料水溶液；S02、将甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与辅料水溶液分别通入超重力旋转填充床进行混合，控制体系温度为为0-40℃，得到甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液；S03、将甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液进行冻干处理，得到粉末状的纳米药物组合物。优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种。优选地，所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述助表面活性剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠和乳糖中的一种或多种。优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液的浓度为1g/L-150g/L；所述辅料水溶液的浓度为0.2g/L-5g/L。辅料水溶液的浓度过高会出现架桥现象因其药物颗粒团聚，辅料水溶液的浓度过低，则不能有效地增大药物成核速率，降低晶体生长速率。在上述浓度条件下，甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的甲苯磺酸索拉非尼溶解度高，且有助于药物颗粒分散均匀以及晶体生长。优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与所述辅料水溶液的体积比为1:1-1:20。优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的甲苯磺酸索拉非尼与辅料水溶液中的辅料的质量比为1:0.5-1:10，此时能保证制剂的溶出速度，还能满足该制剂的功能性需求。更优选地，前述质量比为1:0.1-1:3；最优选地，前述质量比为1:0.5-1:1。优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为1mL/min-15mL/min；辅料水溶液加入超重力旋转填充床的速度为20mL/min-300mL/min。优选地，步骤S02中，所述超重力旋转填充床转速为500rpm-2840rpm，此时得到的悬浮液中颗粒的粒径更均一。优选地，所述超重力旋转填充床为外循环超重力旋转填充床。例如，外循环超重力旋转填充床的结构组成及设备参数可与文献(ChenJF.etal.,INDENGCHEMRES,2015,54(33):946-951.)一致。优选地，步骤S03中，冷冻干燥处理的条件为搁板预冷温度-20℃～-65℃，在-20℃～-30℃停留三小时，然后用三小时降温至-50℃～-65℃，停留三小时后开始抽真空，用六小时抽至真空度为1～50pa，停留六小时后，用六小时升温至-20℃～-30℃，再停留六小时后，用八小时升温至-5℃～5℃，停留八小时后，再用八小时升温至5℃～15℃，停留八小时后，可得到产品甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，期间真空度一直保持不变。优选地，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物以无定型的形式存在；所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的平均粒径为50-400nm；更优选为100-300nm；最优选为150-250nm。作为技术方案的进一步改进，所述填充剂选自可压淀粉、糊精、乳糖、轻质无水硅酸、微晶纤维素中的一种或多种。优选地，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。优选地，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆中的一种或多种。优选地，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。作为技术方案的进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于，包括如下重量份数的原料：甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180‑250份，填充剂160‑240份，崩解剂40‑70份，粘合剂30‑60份，润滑剂2‑15份。

【技术特征摘要】
1.一种甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于，包括如下重量份数的原料：甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物180-250份，填充剂160-240份，崩解剂40-70份，粘合剂30-60份，润滑剂2-15份。2.根据权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物中，甲苯磺酸索拉非尼纳米颗粒的平均粒径小于500nm，甲苯磺酸索拉非尼药物有效成分占片剂总量的30％-40％。3.根据权利要求1所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物，包括如下重量百分比的原料：甲苯磺酸索拉非尼70％-85wt％，辅料15％-30wt％。4.根据权利要求3所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于，所述甲苯磺酸索拉非尼纳米药物组合物的制备方法，包括如下步骤：S01、分别配制甲苯磺酸索拉非尼药物溶液和辅料水溶液；S02、将甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与辅料水溶液分别通入超重力旋转填充床进行混合，控制体系温度为为0-40℃，得到甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液；S03、将甲苯磺酸索拉非尼纳米悬浮液进行冻干处理，得到粉末状的纳米药物组合物。5.根据权利要求4所述甲苯磺酸索拉非尼纳米片剂，其特征在于：步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的溶剂选自甲醇、无水乙醇、二甲基亚砜、异丙醇、二甲基甲酰胺和丙酮中的一种或多种；优选地，所述辅料包括表面活性剂和助表面活性剂；所述表面活性剂选自聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯氧化物、聚丙烯酰胺和羟丙基甲基纤维素中的一种或几种；所述助表面活性剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、海藻酸钠和乳糖中的一种或多种；优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液的浓度为1g/L-150g/L；所述辅料水溶液的浓度为0.2g/L-5g/L；优选地，步骤S01中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液与所述辅料水溶液的体积比为1:1-1:20；优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液中的甲苯磺酸索拉非尼与辅料水溶液中的辅料的质量比为1:0.5-1:10，此时能保证制剂的溶出速度，还能满足该制剂的功能性需求；更优选地，前述质量比为1:0.1-1:3；最优选地，前述质量比为1:0.5-1:1；优选地，步骤S02中，所述甲苯磺酸索拉非尼药物溶液加入超重力旋转填充床的速度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：乐园，戴田晨，吴凯，陈鹏，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：北京,11