阿普斯特的局部治疗组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含阿普斯特(apremilast)的局部组合物。本发明专利技术还涉及用于制备这样的组合物的方法以及使用它们管理皮肤疾病或紊乱的方法，所述皮肤疾病或紊乱诸如银屑病、皮肤病、湿疹、酒渣鼻、寻常痤疮、过敏、接触性皮炎和特应性皮炎、瘙痒、皮脂溢、皮肤癌、炎症和其他相关的皮肤状况。

Aprost's local therapeutic composition

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】阿普斯特的局部治疗组合物专利
本申请提供了用于局部施用阿普斯特(apremilast)的制剂。本申请还提供了用于制备这样的组合物的方法以及使用它们管理皮肤疾病或紊乱的方法，所述皮肤疾病或紊乱诸如银屑病、皮肤病(dermatosis)、湿疹、酒渣鼻、寻常痤疮、过敏、接触性皮炎和特应性皮炎、瘙痒、皮脂溢、皮肤癌、炎症和其他相关的皮肤状况。专利技术背景阿普斯特是一种磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。阿普斯特在化学上被称为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺，具有以下给出的化学结构：阿普斯特目前仅可作为由CelgeneCorp销售、以商品名的口服制剂获得。片剂以10mg、20mg和30mg的强度被供应用于口服施用。片剂被指示：(1)用于治疗患有活动性银屑病关节炎的患者以及(2)用于治疗作为光线疗法或全身性疗法的候选者的患有中度至重度银屑病的患者。银屑病是一种慢性、特发性、遗传决定和受环境影响的紊乱，几个世纪以来，银屑病凭经验被治疗，取得了不同程度的成功。银屑病与关节病的联系及其严重的心理后果使得有必要采取综合的团队方法来获得最佳护理。银屑病是一种影响皮肤和关节的非传染性自身免疫性疾病。它通常导致红色鳞状斑块出现在皮肤上。由银屑病引起的称为银屑病斑的鳞状斑块是炎症和过度皮肤产生的区域。皮肤在这些部位迅速累积，并且呈现银白色的外观。斑块经常发生在肘和膝盖的皮肤上，但可以影响任何区域，包括头皮和生殖器。与湿疹不同，银屑病更可能出现在关节的伸侧(extensoraspect)。该紊乱是慢性复发性状况，其在严重程度方面从轻微局部化的斑块变化至全身覆盖。手指甲和脚趾甲经常受到影响(银屑病指甲营养不良)，并且可以被视为单独的发现(finding)。银屑病还可以导致关节的炎症，其被称为银屑病关节炎。患有银屑病的人的10％至15％患有银屑病关节炎。银屑病的病因是未知的，但据信具有遗传因素。存在许多可用的治疗，但由于银屑病的慢性复发性质，银屑病是治疗的挑战。根据美国国立卫生研究院，银屑病是最常见的人类皮肤紊乱中的一种，影响超过3％的美国人口，或超过500万成年人，其中超过150万人被认为患有中度至重度形式的该疾病。虽然银屑病不是致命的，但它对生活质量的负面影响达到类似于心脏病和关节炎的程度(Rapp等人1999)。另外，10％-30％的银屑病患者还发展了一种形式的关节炎--银屑病关节炎，这种银屑病关节炎损伤关节周围的骨和结缔组织。此外，与银屑病相关的炎症介质可以提高肥胖、糖尿病、血栓形成和动脉粥样硬化的风险(Davidovici等人2010)。酒渣鼻是一种慢性状况，其特征在于面部红斑，以及偶尔出现的红色圆顶丘疹和脓疱。酒渣鼻的四种亚型(赘疣型(phymatous)、红斑型(Erythematotelangiectatic)、丘疹脓疱型和眼部型)和三种变体(成团型(conglobate)、暴发型(fulminans)和赘疣型)已经被识别。由于对于酒渣鼻不存在特定的测试，通常通过目测进行诊断，并且目前使用口服和局部抗生素、α-羟基酸剥脱术(alpha-hydroxyacidpeels)和皮肤激光治疗来治疗(N.Scheinfeld,T.Berk,"AReviewoftheDiagnosisandTreatmentofRosacea"PostgraduateMedicine2010,122(1):139-143)。酒渣鼻无法治愈，并且通常必需终生治疗来减轻症状(B.Culp,N.Scheinfeld,"Rosacea:AReview"Pharmacy&Therapeutics2009,34(1):38-45)。术语“湿疹”是指一组临床观察结果；它通常用作各种形式的皮炎包括特应性皮炎和接触性皮炎的通用术语。最近的研究已经示出，宿主防御肽中的抗菌肽(cathelicidin)家族的成员LL-37在人类中少量表达，但在受诸如特应性皮炎(P.Y.Ong等人,"EndogenousAntimicrobialPeptidesandSkinInfectionsinAtopicDermatitis"NEngl.J.Med.2002,347(15):1151-1160)、酒渣鼻(K.Yamasaki等人,"Increasedserineproteaseactivityandcathelicidinpromotesskininflammationinrosacea"NatureMed.2007,13:975-980)和银屑病的疾病影响的皮肤中累积。另外，据报道在银屑病患者中过量产生IL-19细胞因子(E.Witte等人,"IL-19IsaComponentofthePathogeneticIL-23/IL-17CascadeinPsoriasis"J.Invest.Dermatol.2014,134:2757-2767)。也有越来越多的证据表明肥大细胞参与酒渣鼻(Y.Muto等人,"MastCellsAreKeyMediatorsofCathelicidin-InitiatedSkinInflammationinRosacea"J.Invest.Dermatol.2014,134:2728-2736)。虽然阿普斯特可用作银屑病的有效的口服疗法；但口服片剂组合物不太适合用于吞咽困难或胃肠副作用即使在建议的口服剂量滴定之后也没有减少的患者。此外，来自临床试验和上市后经验的证据表明，自杀意念和自杀行为与使用阿普斯特有关。在临床试验中，用阿普斯特治疗的患者中抑郁症病例的不平衡也被识别。因此，对于克服与口服组合物相关的问题的适合用于局部施用的阿普斯特的有效药物组合物存在需求。局部制剂的使用是有利的，因为它避免了首过代谢，绕过了胃肠(“GI”)吸收，可以允许具有相对短的生物半衰期和/或窄的治疗窗口的活性成分的递送，并且促进活性成分的均匀血浆给药。此外，对于改善的患者依从性局部制剂存在未满足的需求，所述改善的患者依从性局部制剂在皮肤紊乱的治疗中有效，并且在期望的作用部位提供了活性剂阿普斯特的改善的递送，同时减少了不便和刺激，提高了患者的易用性，并且延长了作用持续时间。专利技术概述本申请提供了适合用于局部施用的包含阿普斯特作为活性剂的药物组合物。因此，在一个实施方案中，本申请提供了稳定的局部组合物，该局部组合物包含治疗有效量的阿普斯特、药学上可接受的载体和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，本申请提供了以任何适合用于局部施用的剂型的包含阿普斯特作为活性剂的药物组合物。优选地，组合物呈诸如溶液、悬浮液、分散体、乳液、乳膏(cream)、软膏(ointment)、凝胶、洗液(lotion)、泡沫、糊剂或喷雾剂的形式。在还另一个实施方案中，本申请提供了包含阿普斯特作为活性剂的局部组合物用于预防、改善或治疗皮肤疾病或紊乱的用途，所述皮肤疾病或紊乱诸如银屑病、皮肤病、湿疹、酒渣鼻、寻常痤疮、过敏、接触性皮炎和特应性皮炎、瘙痒、皮脂溢、皮肤癌、炎症和其他相关的皮肤状况。在另一个实施方案中，本申请提供了用于制备包含阿普斯特的药学上稳定的局部组合物的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包含阿普斯特或其药学上可接受的盐，其中所述组合物适合用于局部施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.27 IN 2017410030411.一种药物组合物，包含阿普斯特或其药学上可接受的盐，其中所述组合物适合用于局部施用。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿普斯特以按重量计1％至20％的范围存在。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物呈溶液、悬浮液、分散体、乳液、乳膏、软膏、凝胶、洗液、泡沫、糊剂或喷雾剂的形式。4.一种药物组合物，包含：i)阿普斯特；ii)至少一种药学上可接受的载体；以及iii)任选地，一种或更多种药学上可接受的赋形剂；其中所述组合物适合用于局部施用。5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述阿普斯特以按重量计1％至20％的范围存在。6.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物呈溶液、悬浮液、分散体、乳液、乳膏、软膏、凝胶、洗液、泡沫、糊剂或喷雾剂的形式。7....

【专利技术属性】
技术研发人员：文卡塔·努卡拉朱·斯里达拉拉，
申请(专利权)人：萨鲁德巴瓦制剂私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度,IN