一种盐酸奥洛他定的制备方法技术

本发明专利技术公开一种盐酸奥洛他定的制备方法，包括以下步骤：制备盐酸奥洛他定粗品；制备奥洛他定游离碱；制备盐酸奥洛他定。本发明专利技术对关键步骤进行了升级改造，具有以下优点：1、减少了反应步骤，降低损耗，提高了生产效率；2、减少了氢气产生，降低了安全隐患3、降低处理难度的同时保证质量和收率不变；4、优化了反应温度，剔出了低温苛刻反应，降低对设备的依赖；5、剔除原有单独除异构步骤；6、收率高和质量好。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸奥洛他定的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，主要涉及一种盐酸奥洛他定的制备方法。
技术介绍
盐酸奥洛他定（Olopatadinehydrochloride）作为新型H1受体拮抗剂，具有口服长效、高选择性、无中枢抑制、无心脏毒性的优异抗敏药。其化学名称为：(Z)-11-[3-(二甲基氨基)亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂卓-2-乙酸盐酸盐，CAS:140462-76-6。其结构式如下：。目前对盐酸奥洛他定的制备主要是化学合成法，部分生产厂家采用3,3-二甲基氨基丙基氯化镁（CAS:19070-16-7）与中间体伊索克酸（CAS:55453-87-7）或带有保护基团的伊索克酸进行Grignard反应，通过成盐脱保护制得，部分生产厂家采用[3-(二甲基氨基)丙基]三苯基磷溴化物氢溴酸盐（CAS:27710-82-3）通过正丁基锂或者氢化钠拔出氢原子制得膦叶立德，膦叶立德与中间体伊索克酸或带有保护基团的伊索克酸进行Wittig反应，通过成盐脱保护制得。两种方法存在反应路线过于复杂，涉及液氮超低温反应，对设备要求高，且制备产品杂质高，异构体多，分离难度大，收率低，产品质量不佳。因此，现有技术还有待于改进和发展。
技术实现思路
鉴于上述现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种盐酸奥洛他定的制备方法，对制备工艺进行优化升级，减少反应步骤，优化反应条件，旨在解决现有盐酸奥洛他定的反应路线过于复杂的问题。本专利技术的技术方案如下：一种盐酸奥洛他定的制备方法，其中，包括以下步骤：（1）在无水四氢呋喃溶剂中，控温20~22℃，(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS:18355-96-9）与氢化钠反应制备膦叶立德；加入伊索克酸进行Wittig反应；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体溶于丙酮中，滴加浓盐酸，析出白色固体；滴加完毕后，降温至10~15℃，搅拌8~15小时；抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得盐酸奥洛他定粗品；（2）盐酸奥洛他定粗品加水调PH至6±0.2，升温至回流，加活性炭搅拌回流0.2~1.0小时；抽滤，滤液边搅拌边降温至10~15℃，析出晶体，烘干，得到奥洛他定游离碱；（3）以四氢呋喃中加入奥洛他定游离碱和浓盐酸，搅拌2~4小时，抽滤，烘干得到固体；固体加入活性炭、丙酮和纯化水，升温至回流0.2~1.0小时；过滤，滤液降温至10~15℃，保温18~30小时，抽滤，烘干，得盐酸奥洛他定。所述的盐酸奥洛他定的制备方法，其中，步骤（1）中，(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦与伊索克酸的质量比范围为1~3：1；(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦与氢化钠的质量比范围为2~8：1。所述的盐酸奥洛他定的制备方法，其中，步骤（2）中，盐酸奥洛他定粗品与水之间的质量比为2~5：1。所述的盐酸奥洛他定的制备方法，其中，步骤（3）中，各原料的比例范围奥洛他定游离碱和浓盐酸的质量比范围为1~2：1，丙酮：纯化水质量比的范围为2.5~4.5：1。所述的盐酸奥洛他定的制备方法，其中，步骤（1）中，所述淬灭反应是依次加入无水甲醇、质量浓度为40~70%的四氢呋喃水溶液、纯化水，淬灭反应。有益效果：本专利技术所提供的盐酸奥洛他定的制备方法，在现有技术的基础上，对关键步骤进行了升级改造，具有以下优点：1、减少了反应步骤，降低损耗，提高了生产效率；2、减少了氢气产生，降低了安全隐患，3、降低处理难度的同时保证质量和收率不变；4、优化了反应温度，剔出了低温苛刻反应，降低对设备的依赖；5、剔除原有单独除异构步骤；6、收率高和质量好。附图说明图1为本专利技术盐酸奥洛他定的制备方法的工艺流程图。具体实施方式本专利技术提供一种盐酸奥洛他定的制备方法，为使本专利技术的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本专利技术进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术提供一种盐酸奥洛他定的制备方法，如图1所示，包括以下步骤：（1）在无水四氢呋喃溶剂中，控温20~22℃，(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS:18355-96-9）与氢化钠反应制备膦叶立德；加入伊索克酸进行Wittig反应；依次加入无水甲醇、质量浓度为40~70%的四氢呋喃水溶液、纯化水，淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体溶于丙酮中，滴加浓盐酸，析出白色固体；滴加完毕后，降温至10~15℃，搅拌8~15小时；抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得盐酸奥洛他定粗品；其中，(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS:18355-96-9）：伊索克酸的质量比范围为1~3：1；(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS:18355-96-9）：氢化钠的质量比范围为2~8：1。本专利技术中，首次提出采用(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS:18355-96-9）与氢化钠的组合用于制备膦叶立德；采用氢化钠可以优化反应条件，降低对反应条件的要求；采用(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦（CAS:18355-96-9）与氢化钠的组合，不仅可以降低氢化钠的用量，而且还可以减少生成氢气和溴化钠。这样，可以避免因大量的氢气导致的安全隐患，太多的溴化钠会导致蒸水难度加大，也会降低晶体析出量且导致杂质析出，导致产率降低杂质变高。本专利技术中，无水甲醇、四氢呋喃水溶液、纯化水的顺序组合淬灭反应，先采用无水甲醇，可以与反应体系中没反应完的氢化钠生成甲醇钠，再以四氢呋喃水溶液中的水与生成的甲醇钠生成氢氧化钠，最终以纯化水将整个体系中瓶壁上的少量物料处理成氢氧化钠，稀释以方便后面萃取。在淬灭过程中，如果先用水直接与氢化钠反应，生成的氢气大量积聚，不能快速排尽，在氢气大量生成时会容易引发极大的安全事故；同样的，如果后续步骤中用水而非50%四氢呋喃水溶液与前一步骤生成的甲醇钠反应也会导致同样的结果。调pH后再蒸干后的固体为奥洛他定与杂质混合物，可溶于丙酮和水，而奥洛他定与氯化氢分子形成的盐酸奥洛他定可大量溶于水几乎不溶于丙酮。因此，调整pH值后往带有物料的丙酮溶液中加盐酸以形成盐酸奥洛他定，再因盐酸奥洛他定不溶于丙酮使盐酸奥洛他定析出，同时降温至10~15℃可进一步降低盐酸奥洛他定在丙酮体系中的溶解度，使更多产品析出，提高收率。异构体为成盐过程形成的杂质，步骤（1）该杂质为含有E-奥洛他定结构的盐酸盐，即E-盐酸奥洛他定盐酸盐（CAS:949141-22-4），经过本专利技术步骤（1），已除去大量异构体。本步骤所析出的产品含有小于1%的异构体。（2）盐酸奥洛他定粗品加水调PH至6±0.2，升温至回流，加活性炭搅拌回流0.2~1.0小时；抽滤，滤液边搅拌边降温至10~15℃，析出晶体，烘干，得到奥洛他定游离碱；其中，盐酸奥洛他定粗品与水之间的质量比可以为2~5：1。步骤（2）的主要是为了减少异构体，提高产品纯度，使异构体接近合格（此处为盐酸盐制游离碱过程，故之前的杂质E-奥洛他定盐酸盐游离形成E-奥洛他定，CAS:113806-06-7）。活性炭脱色可去除颜色杂质，提高产品纯度。溶清后再次降温析晶能在保证收率的前提下除去杂质。（3）以四氢呋喃中加入奥洛他定游离碱和浓盐酸，搅拌2~4小时，抽滤，烘干得到固体；固体加入活性炭、丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在无水四氢呋喃溶剂中，控温20~22℃， (3‑二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦与氢化钠反应制备膦叶立德；加入伊索克酸进行Wittig反应；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体溶于丙酮中，滴加浓盐酸，析出白色固体；滴加完毕后，降温至10~15℃，搅拌8~15小时；抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得盐酸奥洛他定粗品；（2）盐酸奥洛他定粗品加水调PH至6±0.2，升温至回流，加活性炭搅拌回流0.2~1.0小时；抽滤，滤液边搅拌边降温至10~15℃，析出晶体，烘干，得到奥洛他定游离碱；（3）以四氢呋喃中加入奥洛他定游离碱和浓盐酸，搅拌2~4小时，抽滤，烘干得到固体；固体加入活性炭、丙酮和纯化水，升温至回流0.2~1.0小时；过滤，滤液降温至10~15℃，保温18~30小时，抽滤，烘干，得盐酸奥洛他定。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸奥洛他定的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）在无水四氢呋喃溶剂中，控温20~22℃，(3-二甲基氨基丙基)三苯基溴化膦与氢化钠反应制备膦叶立德；加入伊索克酸进行Wittig反应；淬灭反应；加入浓盐酸调pH值至6±0.2，减压蒸馏至干得到固体；固体溶于丙酮中，滴加浓盐酸，析出白色固体；滴加完毕后，降温至10~15℃，搅拌8~15小时；抽滤，得白色固体，烘干至恒重，得盐酸奥洛他定粗品；（2）盐酸奥洛他定粗品加水调PH至6±0.2，升温至回流，加活性炭搅拌回流0.2~1.0小时；抽滤，滤液边搅拌边降温至10~15℃，析出晶体，烘干，得到奥洛他定游离碱；（3）以四氢呋喃中加入奥洛他定游离碱和浓盐酸，搅拌2~4小时，抽滤，烘干得到固体；固体加入活性炭、丙酮和纯化水，升温至回流0.2~1.0小时；过滤，滤液降温至10~...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹浩，胡训刚，谭启宣，王兴明，胡训龙，何桥，
申请(专利权)人：重庆西南制药二厂有限责任公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50