finerenone在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种药物的新用途，具体是finerenone在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用。本发明专利技术研究表明，Finerenone是第三代醛固酮受体拮抗剂，对盐皮质激素亲和力强，通过竞争性结合MR，从而拮抗醛固酮对盐皮质激素的过度激活引起的一系列病理过程，从而通过调节细胞增殖、分化及凋亡，显著改善患者心瓣膜结缔组织的退行性变，纤维化，增厚及钙化，保护心肌细胞。本发明专利技术与现有技术相比，可以降低老年钙化性心脏瓣膜病患者的各项指标，改善病情，提高老年钙化性心脏瓣膜病患者的生活质量。

Application of finerenone in the preparation of drugs for the treatment of calcified valvular heart disease in the elderly

【技术实现步骤摘要】
finerenone在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用
本专利技术涉及finerenone的一种新用途，具体是finerenone在老年钙化性心脏瓣膜病药物中的应用。
技术介绍
随着人口预期寿命的延长和急性风湿热的发病率大大降低，老年钙化性心脏瓣膜病的发病率及其在疾病谱中所占比例明显增高，随着超声诊断学等诊断手段的进步，使得该病在生前获得诊断成为可能。在65岁及以上老年人主动脉狭窄中约有90％以上是主动脉瓣钙化所致，在主动脉瓣关闭不全中约占52％。国内有报道显示老年钙化性心脏瓣膜病的发病率约为3.64％，60岁以上者为8.62％。在老年人的心脏瓣膜病中此病因占首位，65岁以上者的主动脉瓣狭窄中该病因约占90％，主动脉瓣返流中52％是由于主动脉瓣钙化所致。该病目前尚无有效的药物治疗，对于该病的治疗根据病程、病期的不同而有所不同。(1)对于心功能正常尚无临床症状的病人应随访，一般不必治疗；(2)最近有回顾研究证实了动脉粥样硬化的危险因素，如高脂血症,与主动脉瓣狭窄之间有明确相关性，其他临床并存的疾病如高血压病、冠心病、糖尿病等也认为与该病的发生和进展有关，故现在提倡针对这些可能的危险因素进行干预，如他汀类、ACEI类。经检索finerenone相关专利可知，申请号为CN200880006377.0的专利公开了finerenone的多种适应症，包括治疗和/或预防醛甾酮过多症、高血压、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遗症、肝硬化、肾衰竭和中风的药物的用途。可见现有的专利中并未公开finerenone可以对老年钙化性心脏瓣膜病进行治疗。
技术实现思路
针对上述存在的问题，本专利技术提供finerenone一种新的医药用途，即作为老年钙化性新增瓣膜病的治疗药物。finerenone的具体结构式为：finerenone是第三代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，由德国拜耳公司研发，目前处于3期临床研究阶段，主要适应症为糖尿病肾病。研究表明，finerenone具有很好的安全性，临床研究发现finerenone的主要不良反应是大剂量服用时会出现恶心、腹泻等消化道症状。耐受性良好，没有严重不良事件的报告，并且发现finerenone也没有产生相互作用。本专利技术的技术方案为：finerenone在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用：finerenone与他汀类药物组合使用；finerenone与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物组合使用；他汀类药物为阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀中的一种或几种；血管紧张素转化酶抑制剂类药物为卡托普利、依那普利、雷米普利中的一种或几种。本专利技术还对finerenone在治疗老年钙化性心脏瓣膜病机理方面做了进一步研究：研究发现，醛固酮的生物作用主要由盐皮质激素受体(mineralocorticoidreceptor,MR)介导，作为为RAS的重要组成部分，醛固酮的部分作用还可由信号传导系统介导，引起细胞内钙离子、环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)、环磷酸鸟苷(cyclicguanosinemonophosphate，cGMP)等改变，影响靶细胞的功能，在心血管系统，促进心脏和血管重构的发生。具体表现为：(1)主要作用于肾脏，使Na+-K+-ATP酶活性升高，促进肾远曲小管和集合管上皮细胞钠泵对钠离子的重吸收，致使水钠潴留，血压升高，同时促进钾离子分泌增加，镁离子排泄亦增加，促进低钾、低镁血症的发生；(2)抑制迷走神经调节通道，增加交感神经活性，使压力反射性心动过缓反应减弱；(3)促进心肌释放去甲肾上腺素，阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使心肌细胞外儿茶酚胺浓度增高，促进心肌缺血及心律失常的发生；(4)影响I型、III型胶原基因表达，使胶原合成增多，同时胶原降解速度减慢，促进心肌纤维化，平滑肌纤维增生，致使心肌肥厚，动脉内膜、中层组织增厚，外周小动脉痉挛，心脏舒张顺应性下降，血管僵硬度增加。Finerenone是第三代醛固酮受体拮抗剂，对盐皮质激素亲和力强，通过竞争性结合MR，从而拮抗醛固酮对盐皮质激素的过度激活引起的一系列病理过程，从而通过调节细胞增殖、分化及凋亡，显著改善患者心瓣膜结缔组织的退行性变，纤维化，增厚及钙化，保护心肌细胞。本专利技术与现有技术相比，可以降低老年钙化性心脏瓣膜病患者的各项指标，改善病情，提高老年钙化性心脏瓣膜病患者的生活质量。具体实施方式下面用具体实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1finerenone对大鼠心肌保护的作用的试验研究1、资料与方法1.1实验方法雄性大耳白兔随机分成A(n＝8)、B(n＝8)、C(n＝8)3组，A、B组结扎前降支复制心梗模型，C组穿线但不结扎。A组予finerenone(20mg·kg-1·d-1，口服)，1周后比较各组非梗死区心肌细胞凋亡指数(AI)及Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维蛋白(Coll-Ⅰ、Coll-Ⅲ)表达情况。比较主动脉及左室的血流动力学指标[平均收缩压(MSP)、平均舒张压(MDP)、平均动脉压(MAP)、等容收缩/舒张指标(±dp/dtmax)]。测定并比较醛固酮浓度变化。1.2统计学方法所有数据以珋x±s表示，两组数据间比较用t检验，两组以上数据应用SPSS11.5软件包，使用单因素方差分析方法进行差异显著性检验，P＜0.05为差异有统计学意义。2、结果2.1各组心肌细胞凋亡及胶原纤维表达情况A、B两组的AI、Coll-Ⅰ、Coll-Ⅲ表达均明显高于C组(P＜0.05)，其中A组在AI、Coll-Ⅲ表达方面低于B组(P＜0.05)；A、B两组术后的醛固酮浓度明显高于C组，A组低于B组。详见表1。表1各组术后心肌细胞凋亡、胶原表达情况及醛固酮浓度a与C组比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)；b与B组比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)2.2血流动力学方面A、B组主动脉及左室的MSP、MAP及左室的±dp/dtmax均低于C组(P＜0.05)，A组主动脉的MSP(MSPA)、左室MSP(MSPLV)、左室MAP(MAPLV)及左室+dp/dtmax均高于B组。详见表2。表2各组血流动力学情况a与C组比较，差异具有统计学意义(P＜0.05)；b与B组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)综上所述，finerenone对心肌的保护作用是多方面的，其具体机制可能与减轻非梗死区心肌细胞的凋亡及纤维化，从而通过调节细胞增殖、分化及凋亡，显著改善患者心瓣膜结缔组织的退行性变，纤维化，增厚及钙化，保护心肌细胞。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.finerenone在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.finerenone在制备用于治疗老年钙化性心脏瓣膜病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，finerenone与他汀类药物组合使用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，finerenone与血管紧张素转化酶抑制剂(AC...

【专利技术属性】
技术研发人员：何松繁，
申请(专利权)人：慧生医学科技徐州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32