一种卡利拉嗪的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种卡利拉嗪的制备方法，其包括如下步骤：反式2‑(反式‑4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)衍生物在缚酸剂反应条件下与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪或其盐反应、接着在还原剂反应条件下生成卡利拉嗪。本发明专利技术的卡利拉嗪的合成路线步骤少、工艺简单、符合生产需要。

A Method for the Preparation of Calilazine

【技术实现步骤摘要】
一种卡利拉嗪的制备方法
本专利技术涉及药物化学，具体涉及卡利拉嗪的制备方法。
技术介绍
卡利拉嗪(Cariprazine)的结构式如式A化合物所示，其由GedeonRichterLtd和ForestLaboratories公司联合开发，首次报道其具有多巴胺D3/D2部分激动剂，兼具优先结合D3R和DA部分激动剂的特点，用于治疗精神分裂症、躁狂症、重度抑郁症，其盐酸盐于2015年作为抗精神分裂症药于美国上市，化学名为反式-1-{4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]乙基]环己基}-3,3-二甲基脲盐酸盐。有文献公开卡利拉嗪合成工艺路线如下所示：通过上述合成路线可以看出，在合成卡利拉嗪过程中，经典合成工艺存在如下问题：其使用了对甲苯磺酰氯而产生基因毒性杂质(对甲苯磺酸酯)；中间体SM01对哌嗪对接温度需要80℃以上，否则反应不完全，而且SM01对温度不稳定，在60℃就开始有降解，使得SM01和哌嗪对接的收率始终只有75-80％左右，反应时间需要10-12h左右；存在工艺杂质的产生；因此本领域亟待一种解决上述技术问题的新的卡利拉嗪的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种以通式III所示化合物为中间体制备卡利拉嗪的方法，其包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种以通式III所示化合物为中间体制备卡利拉嗪的方法，其包括如下步骤：其中，通式中R1为N,N二甲基氨基脲；R2为-OH、卤素或OR3；其中，R3为烷基；步骤(1)：式III化合物在缚酸剂、有机溶剂A的反应条件下与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪或其盐反应生成式IV化合物；步骤(2)：式IV化合物在还原剂、有机溶剂B的反应条件下反应生成式V化合物。2.根据权利要求1所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(1)中，所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种或两种以上；式III化合物与所述缚酸剂的摩尔比例范围为1:2.4-1:3.4；式III化合物与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的摩尔比例范围1:1.2-1:2；反应温度0-10℃；有机溶剂A选自二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或两种。3.根据权利要求1所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(2)中，所述还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠或DIBAL-H中的一种或两种以上；式IV化合物与所述还原剂的摩尔比例范围1:1-1:3；反应温度0-60℃；有机溶剂B选自溶剂乙醚、四氢呋喃中的一种或两种。4.根据权利要求1所述的制备卡利拉嗪的方法，其中式III化合物通过以下步骤制得：步骤(a)：式I化合物在碱性条件、有机溶剂C的反应条件下反应生成式II化合物；步骤(b)：式II化合物在有机溶剂D的反应条件下与卤化试剂反应生成式III化合物。5.根据权利要求4所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(a)中，所述碱性条件中的碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；式I化合物与所述碱性试剂的摩尔比例范围1:1.2-1:3；反应温度30-80℃；有机溶剂C为乙醇、甲醇、异丙醇以及DMSO中的一种或两种以上。6.根据权利要求4所述的制备卡利拉嗪的方法，其中，步骤(b)中，所述卤化试剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯化磷；式II化合物与卤化试剂的摩尔比例范围1:3-1:8；反应温度0-50℃；有机溶剂D为二氯甲烷、...

【专利技术属性】
技术研发人员：张敏，郑飞，
申请(专利权)人：上虞京新药业有限公司，浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33