替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法；（1）替诺福韦II和亚磷酸三苯酯，反应完成生成中间体III；中间体III与酰化剂在芳烃类或腈类溶剂中反应，生成的酰卤和在DCM中解盐后得到的L‑丙氨酸异丙酯在缚酸剂作用下酰胺化制得TAF中间体IV；中间体IV经过诱导拆分得到替诺福韦艾拉酚胺游离碱V；替诺福韦艾拉酚胺游离碱V与富马酸在酮类或腈类溶剂中形成替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐Ⅰ；本发明专利技术成盐收率高，降解杂质少，同时对异构体杂质具有优良的去除效果，成品纯度高。

Preparation of tenofovir-alaphenolamine semifumarate

【技术实现步骤摘要】
替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法。
技术介绍
目前临床用于乙肝治疗的药物主要以核苷类药物为主，包括拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韦酯(Adeofvir，ADV)、替比夫定(telbivudine，LdT)、替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil，TDF)和恩替卡韦(enteeavir，ETV)。其中TDF与大多数核苷类似物不同，无需转化成三磷酸形式，只要二磷酸形式就能抑制HBV-DNA聚合酶，这引起了人们的广泛关注。但是TDF存在一定的肾毒性和骨骼毒性，因此，吉利德(Gilead)公司将TDF改造为替诺福韦艾拉酚胺半富马酸(tenofoviralafenamide，TAF)。在临床试验中，TAF已被证明在相当于TDF十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可降低对肾功能和骨骼方面的副作用。目前，替诺福韦艾拉酚胺单方制剂和替诺福韦艾拉酚胺的复方制剂已分别于在美国，中国及欧洲上市销售，获得了治疗艾滋病和乙型肝炎的上市许可。其结构式如下：专利文献CN1443189A和CN1706855A实施例报道了替诺福韦艾拉酚胺及其富马酸盐的制备方法，专利CN105085571A报道了替诺福韦艾拉酚胺一系列的包括硫酸，盐酸以及酒石酸和一系列氨基酸形成的不同盐的形式，专利CN105237571报道了替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐和半酒石酸盐形式，专利CN103732594A报道了其半富马酸盐的形式。上述文献报道的TAF的制备路线主要为如下反应式：现有技术中一条路线是使用的DCC/TEA，其中DCC为N,N′-二环己基碳二亚胺，DCC会生成大量副产品，难以纯化，即使纯化也会产生大量固废，工业上不易使用。另一条路线CH3CN/TEA反应时间长(不少于48h)，两者都存在产品纯度低，物料成本高等缺陷。针对这些问题，我们对TAF的制备方法进行了改进。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法，优化后的工艺具有反应时间短、产品纯度高、收率高的优点，适合于大规模工业生产。本专利技术所提供的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐(TAF)的制备方法包括以下步骤：在上述TAF中间体III的制备方法包括以下步骤：在芳烃类、氮杂环类和腈类中的一种或氮杂环类与芳烃类或腈类的混合溶剂中加入替诺福韦(II)和亚磷酸三苯酯，加入/不加入三乙胺和DMAP，加热至一定温度至反应完成。在所述的TAF中间体III的制备方法中，所述的芳烃类溶剂可在苯、甲苯、二甲苯中选择，优选甲苯；在所述的TAF中间体III的制备方法中，所述的氮杂环类溶剂可在吡啶、四氢吡咯、哌啶中选择，优选吡啶；在所述的TAF中间体III的制备方法中，所述的腈类溶剂可在乙腈、丙腈、正丁腈中选择，优选乙腈；在所述的TAF中间体III的制备方法中，所述的氮杂环类和芳烃类的混合溶剂的体积比值优选1:1～1:10；进一步优选1:1～1:3；在所述的TAF中间体III的制备方法中，所述的氮杂环类和腈类的混合溶剂的体积比值优选1:1～1:10；进一步优选1:3～1:5；在所述的TAF中间体III的制备方法中，所述的II、亚磷酸三苯酯、DMAP和三乙胺的摩尔比为1:1：0～2:0～5，碱性溶剂优选1:1:0:0，非碱性溶剂优选1:1:0.8～1.5:3～4；在所述的TAF中间体III的制备方法中，溶剂为芳烃类、氮杂环类或氮杂环类和芳烃类时，所述的反应温度为70～130℃，优选100～110℃；在所述的TAF中间体III的制备方法中，溶剂为腈类或氮杂环类和腈类时，所述的反应温度为60～90℃，优选70～80℃。在所述的TAF中间体III的制备方法中，反应完成后将反应液冷至室温，加入一定量的纯化水，用盐酸调pH值至2～3，过滤后滤饼用水或50％乙醇或乙醇打浆。在所述的TAF中间体III的制备方法中，干燥方式采用90℃鼓风干燥。在上述TAF中间体IV的制备方法包括以下步骤：III与酰化剂在芳烃类或腈类溶剂中反应，生成的酰卤和在DCM中解盐后得到的L-丙氨酸异丙酯在缚酸剂作用下酰胺化制得TAF中间体IV。在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的芳烃类溶剂可在苯、甲苯、二甲苯中选择，优选甲苯；在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的腈类溶剂可在乙腈、丙腈、正丁腈中选择，优选乙腈；在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的酰化剂可在氯化亚砜、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷中选择，优选氯化亚砜和草酰氯；在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的缚酸剂可在三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)、碳酸氢钠、碳酸氢钾中选择，优选三乙胺、DIPEA；在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、缚酸剂和III的摩尔比为1～5:2～6:1，优选3～5:3～6:1。在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的酰化反应温度优选60～80℃；在所述的TAF中间体IV的制备方法中，所述的酰胺化反应温度优选-30～0℃，进一步优选-10～0℃；在所述的TAF中间体IV的制备方法中，反应液后处理需用10％磷酸二氢钠溶液、15％KHCO3溶液和饱和食盐水洗涤。在上述替诺福韦艾拉酚胺游离碱V的制备方法包括以下步骤：中间体IV在一定体积的腈类溶剂中，加入晶种，之后加入拆分试剂苯酚和少量有机碱催化剂，缓慢诱导析出替诺福韦艾拉酚胺；所述的TAF中间体IV的拆分方法为诱导结晶法，是利用非对映异构体溶解性的差异，诱导与晶种相同的异构体不断析出的过程；在所述的替诺福韦艾拉酚胺游离碱V的制备方法中，所述的腈类溶剂可在乙腈、丙腈、正丁腈中选择，优选乙腈；在所述的替诺福韦艾拉酚胺游离碱V的制备方法中，所述的有机碱可在DBU、三乙胺、DIPEA、三乙烯二胺、DMAP、吡啶等中选择，优选DBU；在所述的替诺福韦艾拉酚胺游离碱V的制备方法中，拆分溶液浓度为30～35％；在所述的替诺福韦艾拉酚胺游离碱V的制备方法需要在密闭体系中完成。在上述成品I的制备方法包括以下步骤：在酮类或腈类溶剂中，加入替诺福韦艾拉酚胺游离碱，升至一定温度使溶解，滤去不溶物后加入富马酸，溶清后加入晶种，降温析晶得到TAF粗品。在所述成品I的制备方法中，所述的酮类溶剂可在丙酮、甲乙酮、甲异丙酮、环己酮和甲己酮中选择，优选丙酮；在所述成品I的制备方法中，所述的腈类溶剂可在乙腈、丙腈、正丁腈中选择，优选乙腈；在所述成品I的制备方法中，所述的溶解温度为50～100℃，优选50～75℃；在所述成品I的制备方法中，所述的析晶温度为0～30℃，优选15～25℃；在所述成品I的制备方法中，所述的游离碱和富马酸的摩尔比为1:0.5。与现有方法相比，本专利技术具有以下技术优点：1)中间体III的制备，以往专利中以乙腈为溶剂，反应时间不低于48小时，我们通过采用芳烃类、氮杂环类和腈类中的一种或氮杂环类与芳烃类或腈类的混合溶剂，通过调整物料配比缩短了反应时间，仅需15～24h，生成不易去除的双苯酚杂质(V)含量低，产品质量高，纯度在98％以上；2)中间体IV的制备过程中，文献报道采用乙腈、甲苯或丙酮做溶剂，我们采用高沸点的芳烃类或腈类，反应完成后可以一次性的减本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.(1)替诺福韦II和亚2.三苯酯，在芳烃类、氮杂环类和腈类中的任意一种溶剂，或氮杂环类与芳烃类的混合溶剂中，或氮杂环类与腈类的混合溶剂中，加入/不加入三乙胺和DMAP，加热至一定温度至反应完成生成中间体III；(2)中间体III与酰化剂在芳烃类或腈类溶剂中反应，生成的酰卤和在DCM中解盐后得到的L‑丙氨酸异丙酯在缚酸剂作用下酰胺化制得TAF中间体IV；(3)中间体IV经过诱导拆分得到替诺福韦艾拉酚胺游离碱V；(4)替诺福韦艾拉酚胺游离碱V与富马酸在酮类或腈类溶剂中形成替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐Ⅰ

【技术特征摘要】
1.(1)替诺福韦II和亚2.三苯酯，在芳烃类、氮杂环类和腈类中的任意一种溶剂，或氮杂环类与芳烃类的混合溶剂中，或氮杂环类与腈类的混合溶剂中，加入/不加入三乙胺和DMAP，加热至一定温度至反应完成生成中间体III；(2)中间体III与酰化剂在芳烃类或腈类溶剂中反应，生成的酰卤和在DCM中解盐后得到的L-丙氨酸异丙酯在缚酸剂作用下酰胺化制得TAF中间体IV；(3)中间体IV经过诱导拆分得到替诺福韦艾拉酚胺游离碱V；(4)替诺福韦艾拉酚胺游离碱V与富马酸在酮类或腈类溶剂中形成替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐Ⅰ2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)所述的芳烃类溶剂为苯、甲苯、或二甲苯；所述的氮杂环类溶剂为吡啶、四3.咯或哌啶；所述的腈类溶剂为乙腈、丙腈或正丁腈；步骤(1)所述的氮杂环类和芳烃类的混合溶剂的体积比值为1:1～1:10；所述的氮杂环类和腈类的混合溶剂的体积比值为1:1～1:10；所述的氮杂环类和腈类II和亚磷酸三苯酯的摩尔比为1:1；步骤(1)所述的溶剂为芳烃类、氮杂环类时，所述的反应温度为70～130℃；所述的溶剂为腈类时，所述的反应温度为60～90℃；步骤(1)所述的4.、亚磷酸三苯酯、DMAP和三...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩亮，胡卫东，王辉，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11