一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种呋喃[2，3‑c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术公开了一类强效的脯氨酰羟化酶抑制剂，本发明专利技术涉及具有式I结构的化合物，还涉及其药学上可接受的盐和溶剂合物。本发明专利技术还涉及含有式I结构化合物的药物组合物及其制药用途。通过抑制脯氨酰羟化酶活性可有效治疗贫血的相关疾病。

A furan [2,3-c] bipyridine derivative and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种呋喃[2，3-c]并吡啶衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种可以抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的新颖化合物，及其制备方法和用途。
技术介绍
在许多疾病，尤其是肾病和接受化疗的癌症患者中，常常发生贫血并发症。低氧诱导因子(Hypoxiainduciblefactor，HIF)是上世纪九十年代初由Semenza等人发现的一类氧敏感性异二聚体蛋白，对机体低氧条件下发生的一系列生理学改变起到关键性调控作用。研究发现，在组织贫血和炎症性疾病中HIF蛋白的稳定表达，对缓解病情具有重要作用；HIF是一种转录活化因子，可以活化包括促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)在内的多种基因的表达，因此具有纠正或治疗贫血的潜在用途。脯氨酰羟化酶(Prolylhydroxylase)作为HIF降解反应的限速酶，可以使HIF的α亚单位羟基化，促使HIF蛋白的降解，从而影响HIF所介导的相关疾病的治疗。如果脯氨酰羟化酶的活性被抑制，可使HIF稳定，EPO生成增加，并进而有益于治疗贫血相关的疾病。靶向PHD的小分子抑制剂研究已成为当前治疗贫血、缺血及炎症等疾病的重要策略之一。EPO是促进细胞内红细胞生成的关键细胞因子，提高体内EPO水平改善贫血症状具有极佳的治疗意义。目前，基于HIF机制的HIF-PHI类药物已陆续进入临床试验阶段。其中，罗沙司他率先在中国完成临床试验并且获批，用于治疗慢性肾病透析患者的肾性贫血治疗，成为全球首个获批的基于HIF机制的创新药。HIF-PHI类药物在肾性贫血临床治疗中的成功应用，为HIF机制在其他疾病领域的应用带来更多可能性。一些研究报道表明，HIF-PHI或将使其他疾病领域获益，如：缺血缺氧损伤，感染、伤口愈合、炎症，炎性疾病和动脉粥样硬化等。CN101815718A《吡啶衍生物及其用法》专利公开了一类分子结构如下的吡啶衍生物：此类吡啶衍生物可以抑制脯氨酰羟化酶的活性，但其抑制效果一般。因此，需要不断地开发出效果更好和/或更加安全的脯氨酰羟化酶抑制剂。
技术实现思路
针对上述现有技术的不足，本专利技术的目的是提供抑制缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶的新颖化合物及其制备方法和用途。本专利技术可有效抑制脯氨酰羟化酶的活性，从而使HIF稳定，EPO生成增加，并进而有益于治疗贫血相关的疾病。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术的第一方面，提供一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐；其中：X为-O-或-S-，或不存在，当X不存在时，取代苯环与呋喃环直接相连；n＝1、2、3、4、5；R1为氢、卤基或1至5个碳原子的烷基；R2为氢或1至5个碳原子的烷基；R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基。优选的，R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、烷基。优选的，式I所示的化合物，是下述化合物之一：4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸(A1)；4-(7-氯-4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(A2)；4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(A3)；4-(4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸乙酯(B1)；4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(B2)；3-(7-乙基-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(B3)3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(B4)3-(7-氯-4-羟基-2-间二氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(B5)2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸甲酯(B6)(4-羟基-7-甲基-2-对甲苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯(C1)4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(C2)3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(C3)(4-羟基-7-甲基-2-苯基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸甲酯(C4)本专利技术的第二方面，提供上述式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：以式2化合物为原料加入反应试剂进行溴化反应、卤取代反应、闭环反应生成式3化合物，式3化合物通过溴取代反应、酯交换反应制得式I化合物；或式3化合物通过溴取代反应、酯交换反应和酯化反应制得式I化合物。所述式2化合物的通式为：其中，n＝0～5；所述式3化合物的通式为：其中，R1为氢、卤基或1至5个碳原子的烷基。上述反应式中的试剂为(1)溴化反应：DMF、NBS和AIBN；(2)卤取代反应：对甲基苯磺酰基甘氨酸甲酯、CH3CN、K2CO3(催化剂)与NCS、AIBN、CCl4或NBS、AIBN、CCl4；(3)闭环反应：THF、LiHMDS；(4)溴取代反应：含有取代基的苯基硼酸、Na2CO3(催化剂)或含有取代基的苯酚，DMF，乙酰丙酮，溴化铜、碳酸钾(催化剂)或含有取代基的苯硫酚，DMF，乙酰丙酮，溴化铜和碳酸钾(催化剂)；所述取代基为卤素；(5)酯交换反应：NH2(CH2)nCOO-Na+和DMF；其中n＝0～5；(6)酯化反应：烷基醇与浓硫酸；所述烷基醇为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇。本专利技术的第三方面，提供上述式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐在制备脯氨酰羟化酶抑制剂中的应用。本专利技术的第四方面，提供上述式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐在制备纠正或治疗与脯氨酰羟化酶活性异常表达相关的贫血疾病的药物中的应用。优选的，所述式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐通过抑制脯氨酰羟化酶的活性使HIF稳定，EPO生成增加。本专利技术的第五方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物的活性成分为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐；所述药物组合物中还包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。优选的，所述药物组合物为口服制剂或注射制剂。本专利技术的第六方面，提供一种药物组合物在制备治疗贫血的相关疾病的药物制剂中的应用。本文使用的术语“治疗有效量”表示，治疗、改善靶向的疾病或病症或者表现出可检测的治疗效果所需的治疗剂的量。本专利技术的化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。实际服用本专利技术式I所示的化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：受试者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。在治疗过程中，上述式I化合物或其药学上可接受的盐可还以与至少一种其它药物合用。所涵盖的其它药物的原子组成或结构均异于式I的化合物。本专利技术的有益效果：本专利技术的化合物可有效抑制脯氨酰羟化酶的活性，从而使HIF稳定，EPO生成增加，并进而有益于治疗贫血相关的疾病，具有良好的开发前景。附图说明图1为化合物A3的碳谱图；图2为化合物A3的氢谱图；图3为化合物B4的碳谱图；图4为化合物B4的氢谱图；图5为化合物C1的碳谱图；图6为化合物C1的氢谱图。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐；

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐；其中：X为-O-或-S-，或不存在，当X不存在时，取代苯环与呋喃环直接相连；n＝1、2、3、4、5；R1为氢、卤基或1至5个碳原子的烷基；R2为氢或1至5个碳原子的烷基；R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、烷基、含取代基的烷基、烯基、含取代基的烯基、炔基、含取代基的炔基。2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4、R5、R6、R7分别独立地选自氢、卤素、烷基。3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，式I所示的化合物，是下述化合物之一：4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-羰基)甘氨酸(A1)；4-(7-氯-4-羟基-2-苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸(A2)；4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯氧基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(A3)；4-(4-羟基-2-苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸乙酯(B1)；4-(7-氯-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丁酸甲酯(B2)；3-(7-乙基-4-羟基-2-对氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(B3)3-(4-羟基-2-(4-烯丙基苯)硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸丙酯(B4)3-(7-氯-4-羟基-2-间二氯苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)丙酸(B5)2-(7-戊基-4-羟基-2-对三氯甲基苯硫基呋喃[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺)乙酸甲酯(B6)(4-羟基-7-甲基-2-对...

【专利技术属性】
技术研发人员：马广磊，郭庆军，
申请(专利权)人：济南新科医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37