一种治疗癌症的化合物及其用途制造技术

如式I所示的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物：R

A Compound for the Treatment of Cancer and Its Application

【技术实现步骤摘要】
一种治疗癌症的化合物及其用途
本专利技术涉及一种治疗癌症的化合物及其用途。
技术介绍
癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。因此，研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。Larotrectinib(LOXO-101)是一种强效、口服、选择性酪氨酸受体激酶(TRK)抑制剂，其结构式为：是第一个多种肿瘤口服靶向药物，对于各年龄段及多种肿瘤患者的疗效均较好。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。但是，由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(ScottL.Harbeson,RogerD.Tung.DeuteriuminDrugDiscoveryandDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。本专利技术期望通过对Larotrectinib化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种治疗癌症的化合物及其用途。本专利技术首先提供了式I所示的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物：其中，R1-R20分别独立选自氢、氘。进一步地，所述式I化合物具有式II所示结构：进一步地，所述式I化合物具有式III所示结构：进一步地，所述式I化合物具有式IV所示结构：进一步地，所述式I化合物具有式V所示结构：其中，R1，R2，R4-R20分别独立选自氢、氘。进一步地，所述式V化合物具有式VI所示结构：进一步地，所述化合物选自下述化合物：进一步地，所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、苯甲磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐，优选为硫酸盐。本专利技术还提供了上述化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备治疗癌症的药物中的用途。进一步地，所述药物是治疗有NTRK基因融合的癌症的药物。进一步地，所述癌症为唾液腺癌、肉瘤、婴儿型纤维肉瘤、肺癌、甲状腺癌、结肠癌、黑色素瘤、胆管癌、胃肠间质瘤、肾癌、膀胱癌或胃癌。本专利技术还提供了上述化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物在制备TRK抑制剂中的用途。本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物，它是以上述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。在本专利技术化合物中，D表示为氘。活性成分如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：磷酸、右旋樟脑磺酸，盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。进一步地，形成药学上可接受的盐的酸为硫酸。药学上可接受的辅料所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本专利技术药物组合物配合使用，仍然应属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备抗癌活性和更好的代谢稳定性。尤其对NTRK融合突变的癌症有显著的疗效。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式通用合成路线：实施例1：N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3氘-吡咯基-1-酰胺(2)的合成第一步：1-Boc-3-羟基-3-氘吡咯(2-1)氮气保护下，将1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(1.0g,5.40mmol)溶于到10mL二氯甲烷中，冰水浴下,分批加入四氘铝锂(339.0mg,8.10mmol)。冰水浴下，搅拌2h。缓慢滴加甲醇淬灭反应，加入0.5mL15％的NaOH，再用无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析纯化。得到油状液体1-Boc-3-羟基-3-氘吡咯(850.0mg,4.49mmol)。收率：83.2％。MS(ESI)m/e133.1(M-55)+。第二步：3-羟基-3-氘吡咯(2-2)将1-Boc-3-羟基-3-氘吡咯烷(400.0mg,2.12mmol)溶于2mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸。室温搅拌1h。溶剂真空浓缩，得到粗品3-羟基-3-氘吡咯三氟乙酸盐(250.0mg,2.12mmol)直接用于下一步反应。收率：100.0％。第三步:N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3氘-吡咯基-1-酰胺(2)将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑[1,5-α]嘧啶-3-氨基(2-3)(100.0mg,0.32mmol)和N,N'-羰基二咪唑(CDI)(77.1mg,0.48mmol)加入到3mL二氯甲烷，室温搅拌2h。三乙胺(96.2mg,0.96mmol)和3-羟基-3-氘吡咯三氟乙酸盐(55.0mg,0.64mmol)溶于1mL二氯甲烷加入到反应液中，室温搅拌1h。溶剂真空浓缩，硅胶柱层析纯化，得到白色固体N-(5-((本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物：

【技术特征摘要】
2018.03.27 CN 20181026001641.式I所示的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物：其中，R1-R20分别独立选自氢、氘。2.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述式I化合物具有式II所示结构：3.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述式I化合物具有式III所示结构：4.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述式I化合物具有式IV所示结构：5.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述式I化合物具有式V所示结构：其中，R1，R2，R4-R20分别独立选自氢、氘。6.根据权利要求5所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述式V化合物具有式VI所示结构7.根据权利要求1所述的化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自下...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，温坤，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51