一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种培美曲塞二钠中间体Ⅱ及其制备方法。步骤包括：将4‑[2‑(2‑氨基‑4，7‑二氢‑4‑氧‑3H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑基)乙基]苯甲酸加入DMF、三乙胺，搅拌溶解，滴加R‑CL,保温反应，减压蒸干DMF，加入纯水搅拌，用稀盐酸调节pH至5‑6，搅拌析晶，抽滤，烘干得中间体Ⅱ。本发明专利技术中间体Ⅱ的制备比较简单，对氨基进行保护避免自身的反应产生杂质Ⅵ，同时防止氨基不稳定在反应过程中出现的氧化变色问题条件温和，收率高，产物较为稳定，有利于实际生产。

An intermediate of pemetrexed disodium and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种培美曲塞二钠中间体以及制备方法。
技术介绍
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞二钠为多靶点抗叶酸剂，干扰细胞增殖过程中必须的叶酸依赖性代谢过程发挥抗增殖活性，对多种实体瘤具有活性。目前已在欧洲获准用于治疗恶性胸膜间皮瘤和非小细胞肺癌，2004年在美国获准用于治疗恶性胸膜间皮瘤。专利及行政保护检索表明，培美曲塞在中国没有化合物专利，国外公司在我国申请了制备专利及组合物专利，但均尚未授权。作为治疗恶性胸膜间皮瘤的特效药物及治疗肺癌晚期的潜力药物，自上市以来得到了众多制药企业的追捧，目前已有多家国内制药企业获得生产批件，市场前景非常看好。公开的培美曲塞合成路线主要包括三条：1.用氯乙酸乙酯和2-溴-1，1-二乙氧基乙烷经缩合、与胍成环得嘧啶酮、盐酸作用下闭环得吡咯并嘧啶酮、酰化、二碘代、选择性脱碘、与N-(4-乙炔基苯甲酰基)-L-谷氨酸二甲酯缩合、催化氢化还原得到培美曲塞，该方法路线较长，中间体需要提纯，不利于实际生产。2.用4-(2-甲酰基乙基)苯甲酸乙酯和多聚甲醛在N-乙基苯并噻唑溴鎓盐作用下反应与氰乙酸乙酯缩合，再与胍反应闭环氢氧化钠作用下得到4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸，与L-谷氨酸二乙酯缩合、水解后得到培美曲塞，该方法原料不易得，不利于实际生产。3.以4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸为起始原料，与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐经过缩合、成盐、水解后得培美曲塞二钠，本路线原料易得，反应步骤较短、操作简便、成本相对较低，适合工业化生产。但是此工艺路线存在较多不足，主要表现在N-{4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯甲苯磺酸盐(结构Ⅴ)的制备所用起始物料培美酸，反应活性位点较多，导致副产物较多，较难控制，特别是杂质Ⅵ(结构如式Ⅵ)的含量高达5-10％。为达到质量要求，必须通过2-3次精制此中间体Ⅴ，从而导致整体收率较低，成本较高，占整个培美曲塞二钠原料成本的比例较大。
技术实现思路
为了克服现有技术中培美曲塞二钠制备收率较低、生产成本高、不稳定易降解纯度低的问题，本专利技术提供了一种培美曲塞二钠中间体Ⅱ及其制备方法以及培美曲塞二钠Ⅳ的制备方法。本专利技术采用的技术方案是：一方面，本专利技术提供了一种培美曲塞二钠中间体Ⅱ结构如下：其中，R选自苄基、三苯甲基、对甲苯磺酰基中的一种。本专利技术还提供了一种培美曲塞二钠中间体Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入DMF、三乙胺搅拌溶解，与R-CL反应，处理后得中间体Ⅱ；反应路线如下：具体的，中间体Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入DMF、三乙胺，升温到30℃搅拌溶解，滴加R-CL，保温反应1小时，减压蒸干DMF，加入纯水搅拌，用稀盐酸调节PH至5-6，搅拌析晶，降温到0-5℃抽滤，烘干得中间体Ⅱ。优选的，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸与R-CL的摩尔比为1：1-2，更优选1:1.5。本专利技术所述中间体Ⅰ化学名称为：L-谷氨酸二乙酯，结构如下：中间体Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：以L-谷氨酸二乙酯盐酸盐为起始物料，碳酸钾为脱酸剂，以二氯甲烷为溶剂进行脱酸反应，得淡黄色油状物中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯。本专利技术第三方面，还提供了一种培美曲塞二钠的制备方法，包括以下步骤：以中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯和中间体Ⅱ为原料，在N,N-羰基二咪唑作用下发生缩合反应，然后与对甲苯磺酸反应，得到中间体Ⅲ,然后中间体Ⅲ在氢氧化钠溶液中脱去对甲苯磺酸、酯水解、酰胺水解，然后成钠盐得到培美曲塞二钠Ⅳ；合成路线如下：具体的，培美曲塞二钠的制备方法，包括以下步骤：(1)中间体Ⅲ的制备：将中间体Ⅱ加入DMF搅拌溶解，加入N,N-羰基二咪唑，50-60℃反应2小时，加入中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯升温至70-80℃反应3小时，减压蒸干，加入二氯甲烷溶解后，倒入纯水和三乙胺的混合溶液中搅拌分液，分出有机相，洗涤，干燥蒸干，加入无水乙醇搅拌溶解，加入对甲苯磺酸反应1小时，降温析晶，抽滤，烘干得中间体Ⅲ；(2)培美曲塞二钠的制备：将中间体Ⅲ与氢氧化钠溶液混合，全溶后滴加10％盐酸溶液调节pH至2-3，搅拌析晶，抽滤，滤饼加入无水乙醇升温至50-60℃搅拌溶解，用20％氢氧化钠溶液调节pH至6-7搅拌析晶，热滤，滤液倒回瓶中，加入50％氢氧化钠溶液析晶，抽滤，真空干燥，得培美曲塞二钠。优选的，培美曲塞二钠的制备方法，中间体Ⅱ和中间体Ⅰ的摩尔比为1：1-1.8。优选的，培美曲塞二钠的制备方法，中间体Ⅱ和对甲苯磺酸的摩尔比为1：1-1.8。优选的，中间体Ⅱ和N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1.2-1.8。本专利技术的优越性表现在：(1)本专利技术中间体Ⅱ的制备比较简单，目的是为了对氨基进行保护避免自身的反应产生杂质Ⅵ，同时防止氨基不稳定在反应过程中出现的氧化变色问题条件温和，收率高，产物较为稳定，有利于实际生产。(2)以中间体Ⅰ和中间体Ⅱ为原料制备中间体Ⅲ，由于中间体Ⅱ的-NH2受到保护，避免了中间体Ⅱ自身反应生成杂质Ⅵ化合物，大幅提高了中间体Ⅲ的质量和收率，生产成本大幅下降。(3)以中间体Ⅲ为原料制备培美曲塞二钠在乙醇氢氧化钠溶液中就可以完成脱酸、水解、成盐反应，操作简单，条件温和，不需要进行专门的脱保反应，但由于氨基受到了保护，防止了氨基的氧化降解，最终产品的质量和纯度大大提高，纯度大于99.85％。具体实施方式实施例1：L-谷氨酸二乙酯的制备：准确秤取L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(48g0.2mol)加入500ml四口瓶中，加入120ml纯水搅拌溶解后，加入18g碳酸钾反应0.5小时，加入100ml二氯甲烷搅拌分液，水层再用纯水80ml×3萃取三次，收集有机相，干燥后蒸干得产品L-谷氨酸二乙酯(摩尔收率98.1％,纯度93.9％)。实施例24-[2-(2-苄氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸的制备秤取4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸(60g0.2mol)加入到500ml四口瓶中，加入200mlDMF、三乙胺60.6g升温到30℃搅拌溶解，滴加苄基氯(0.2mol),升温至50℃保温反应1小时，减压蒸干DMF，加入200ml纯水搅拌，用稀盐酸调节pH至5，搅拌析晶，降温到0-5℃抽滤，烘干得产品4-[2-(2-苄氨基-4，7-二氢-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种培美曲塞二钠中间体Ⅱ，结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种培美曲塞二钠中间体Ⅱ，结构如下：其中，R选自苄基、三苯甲基、对甲苯磺酰基中的一种。2.一种权利要求1所述培美曲塞二钠中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入DMF、三乙胺搅拌溶解，与R-CL反应，处理后得中间体Ⅱ。3.根据权利要求2所述的中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸加入DMF、三乙胺，升温到30℃搅拌溶解，滴加R-CL，保温反应1小时，减压蒸干DMF，加入纯水搅拌，用稀盐酸调节pH至5-6，搅拌析晶，降温到0-5℃抽滤，烘干得中间体Ⅱ。4.根据权利要求2或3所述的中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸与R-CL的摩尔比为1：1-2。5.根据权利要求2或3所述的中间体Ⅱ的制备方法，其特征在于，4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸与R-CL的摩尔比为1：1.5。6.一种权利要求1所述化合物制备培美曲塞二钠的方法，其特征在于，包括以下步骤：以中间体ⅠL-谷氨酸二乙酯和中间体Ⅱ为原料，在N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：夏明军，臧超，
申请(专利权)人：鲁南制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37