HDAC6选择性抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及HDAC6选择性抑制剂，属于医药技术领域。本发明专利技术解决的技术问题是提供一种新的HDAC6选择性抑制剂。本发明专利技术HDAC6选择性抑制剂，包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料。本发明专利技术首次发现式Ⅰ所示化合物能够抑制HDAC6，而对HDAC1和HDAC10的抑制作用很小，因此，可以制备成HDAC6选择性抑制剂，其抑制率高，为HDAC6抑制剂提供了新的选择。

HDAC6 Selective Inhibitor

【技术实现步骤摘要】
HDAC6选择性抑制剂
本专利技术涉及HDAC6选择性抑制剂，属于抗肿瘤药物

技术介绍
组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)可以去除多种组蛋白或其他蛋白底物中的ε-N-乙酰化赖氨酸残基中的乙酰基。HDAC属于进化保守家族，可以分为四类：其中的ClassesI(HDAC1,2,3,8),IIa(HDAC4,5,7,9),IIb(HDAC6,10)和IV(HDAC11)是锌依赖性酶，ClassIIIHDACs(sirtuins)是NAD依赖性酶。其中，HDAC6主要位于细胞质中，通过其脱乙酰基酶途径可能调节许多肿瘤相关蛋白的功能。HDAC6在细胞运动和侵袭性形成中具有重要作用，是治疗多种肿瘤和神经退行性疾病的一个有吸引力的靶点，研究具有选择性的HDAC6抑制剂具有重要价值。目前，已知的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂按结构可分为四类：1、异羟肟酸类似物，代表化合物有：SAHA(2006年批准上市)、Panobinostat(2015年批准上市)、Belinostat(临床Ⅱ期)等；2、苯甲酰胺类似物，代表化合物有Chidamide(2014年批准上市)、Entinostat(临床Ⅱ期)、Mocetinostat(临床Ⅱ期)；3、环肽类，代表化合物有Romidepsin(2009年批准上市)；4、脂肪族羧酸类，代表化合物有Valproicacid(临床Ⅲ期)等。其中，SAHA、Panobinostat为非选择性HDACs抑制剂，由于对较多的信号通路均有抑制作用，其毒副作用较强。Romidepsin是一种有效的HDAC1和HDAC2抑制剂。Entinostat为HDACclassI抑制剂，抑制HDAC1，HDAC2和HDAC3的活性较好。Valproicacid可抑制HDAC1的活性，同时可诱导HDAC2的降解。Mocetinostat(MGCD0103)是一种有效，可口服和同种型选择性的HDAC(ClassI/IV)抑制剂，抑制HDAC1，HDAC2，HDAC3和HDAC11，对HDAC6没有抑制作用。Chidamide(Tucidinostat)是一种有效的，可口服的HDAC第I类HDAC1/2/3和第IIb类HDAC10的抑制剂，对HDAC6无作用。因此，研究出活性更强，选择性更高的HDAC6抑制剂，是目前急需解决的问题。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一种新的HDAC6选择性抑制剂。本专利技术HDAC6选择性抑制剂，包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。本专利技术解决的第二个技术问题是提供上述式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途。式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途；其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术首次发现式Ⅰ所示化合物能够抑制HDAC6，而对HDAC1和HDAC10的抑制作用很小，因此，可以制备成HDAC6选择性抑制剂，其抑制率高，为HDAC6抑制剂提供了新的选择。具体实施方式本专利技术HDAC6选择性抑制剂，包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。本专利技术研究发现，式Ⅰ所示化合物能够抑制HDAC6，而对HDAC1和HDAC10的抑制作用很小，因此，可以制备成HDAC6选择性抑制剂。本专利技术中，C1-C4烷基为碳原子数为1-4的饱和直链或支链烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。表示苯环上的取代基有n个，且位置不定，可以为对位、邻位或间位。作为其中一种实施方式，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。优选的，R1为R3为甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为优选的，R1为R3为甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基或乙基；R2为优选的，R1为R3为甲基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为作为其中一种实施方式，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。优选的，R1为R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。优选的，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R4为卤素，n为1、2或3；R2为优选的，R1为R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为优选的，R1为R2为R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R2为作为具体优选方式，所述化合物的结构式如G1或G10所示：本专利技术HDAC6选择性抑制剂，为一种药物组合物，可以由式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料组成，也可以由式Ⅰ所示化合物、其他能够抑制HDAC6的化合物以及药学上可接受的辅料组成。其中，所述辅料为药学上可接受的辅料，比如稳定剂、赋形剂、溶剂等。可以通过本领域已知的方法可将式Ⅰ化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。本专利技术解决的第二个技术问题是提供上述式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途。式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途；其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。作为其中一种实施方式，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。优选的，R1为R3为氢、甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为甲基；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R2为优选的，R1为R3为氢、甲基或乙基；R2为R5为氢或C1-C4烷基。更优选的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；

【技术特征摘要】
1.HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：包括式Ⅰ所示化合物以及药学上可接受的辅料；其中，R1为R3为氢或C1-C4烷基；R4为卤素，n为1、2或3；R2为R5为氢或C1-C4烷基，R6为氢或C1-C4烷基。2.根据权利要求1所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R1为优选R3为甲基或乙基；更优选R3为甲基。3.根据权利要求2所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R2为优选R2为4.根据权利要求1所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R1为优选R1为更优选R1为5.根据权利要求4所述的HDAC6选择性抑制剂，其特征在于：R2为优选R2为6.式Ⅰ所示化合物在制备HDAC6选择性抑制剂中的用途：其中，R1为R...

【专利技术属性】
技术研发人员：李德宇，闫国毅，李冬筱，陶连元，
申请(专利权)人：河南省人民医院，
类型：发明
国别省市：河南,41