多取代制造技术

本发明专利技术涉及一种多取代

Multi-substitution

【技术实现步骤摘要】
多取代14C单标记苯环化合物的合成方法
本专利技术涉及医药中间体的制备方法，特别涉及一种多取代14C单标记苯环化合物的制备方法，属于有机合成领域。
技术介绍
在药物发现和开发中，体内分布和代谢研究常规使用放射性核素追踪药物去向(Dalvie,2000;Marathe等,2004;Veltkamp,1999)。大多数研究中使用放射性核素3H或14C代替原始药物分子中的H或C原子。在多数情况下，3H标记的化合物较易获得，因而在药物发现过程中首先用它们研究代谢和选择性生物转化，以确定特定的药物代谢相关问题。由于3H存与水交换及通过生物转化反应使3H标记丢失的风险，因此用来支持药物开发和注册的放射性药物代谢和分布试验主要依赖14C放射性标记化合物，即使它们的合成需要耗费大量资源。近年来，国家对药品和农药的监管力度加强，要求每个新药或者农药在注册申报之前需要有一系列的放射性药物代谢和分布试验来证明这种药品或农药的有效性以及对人体、环境、植物的影响。在研究中，将14C成功引入到目标位置，成为整个试验过程中的关键因素。目前在药物合成过程中引入到苯环结构中的14C主要使用碳酸钡-14C和金属钡、金属钙或者金属镁等在高温下生成电石-14C，再经水解得到乙炔-14C，最后在催化剂的作用下将乙炔-14C三聚成苯-14C。在实际的合成过程中苯-14C还需要经过一系列衍生化得到单取代或多取代的苯-14C衍生物。该途径经常面临着苯环上取代基定位难、同分异构体分离难、步骤长、产率低等问题。鉴于此，一种多取代单标记的苯系化合物的合成的药物标记合成中显得非常有意义。
技术实现思路
针对以上缺点，本专利技术的目的在于提供一种多取代14C单标记苯环化合物的合成方法，该方法易在苯环上取代基定位、产率较高及制备的多取代14C单标记苯环化合物能用于药物标记检测。本专利技术提供的技术方案如下，一种多取代14C单标记苯环化合物的合成方法，包括如下步骤：（1）、将4-氧代-2-烯酸-4-14C酸溶于有机溶剂中，氮气保护下在-100～-50℃滴加强碱，在-100～-50℃反应0.5～2小时，随后在-100～-50℃再加入三氟乙酸三氟甲基乙酯反应，反应时间为0.3～2小时，用水淬灭反应；反应混合液升温到室温后，分液，水相用乙酸乙酯清洗，然后将水相用稀盐酸调节pH到2～3，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到碳14标记中间体IM-1；其中4-氧代-2-烯酸-4-14C酸与强碱的摩尔比为1:2～1:3；4-氧代-2-烯酸-4-14C酸与三氟乙酸三氟甲基乙酯的摩尔比为1:1～1:1.2；4-氧代-2-烯酸-4-14C酸与有机溶剂的重量体积（g:ml）比为1:10～1:20；有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；强碱为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂；（2）、将上述制得的碳14标记中间体IM-1与三乙胺溶于有机溶剂中后在-10～5℃加入甲磺酰叠氮，在-5～10℃反应0.3～2小时后，升温至回流反应2～5小时，反应结束后，冷却反应液，加入饱和氯化铵水溶液清洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥后，抽滤，旋干有机溶剂得粗产品；粗产品经石油醚：乙酸乙酯（体积比）10:1过柱得到碳14标记中间体IM-2；其中碳14标记中间体IM-1与三乙胺的摩尔比为1:1.5～1:3；碳14标记中间体IM-1与甲磺酰叠氮的摩尔比为1:1～1:1.2；碳14标记中间体IM-1与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:5～1:15；有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、二氧六环或四氢呋喃；（3）、将步骤（2）中制得的碳14标记中间体IM-2和N-甲基丁-1-炔-1-胺溶于有机溶剂中，在氮气保护下置于紫外反应器中反应10～15小时后，升温到回流温度继续反应3～8小时，反应结束后，反应液冷却到室温后，加入水并搅拌后分液，有机相用饱和食盐水清洗，加入硅胶拌样过柱得到成品多取代14C单标记苯环化合物；其中碳14标记中间体IM-2与N-甲基丁-1-炔-1-胺的摩尔比为1:1～1:1.5；碳14标记中间体IM-2与溶剂的重量体积比（g:ml）为1:8～1:15；溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。本专利技术的反应式如下：。在上述多取代14C单标记苯环化合物的合成方法中，在步骤（1）中，所述的有机溶剂优选四氢呋喃；所述的强碱优选甲基锂或正丁基锂；反应温度优选为-80～-60℃，该温度下，反应选择性和反应速度最适宜。在上述多取代14C单标记苯环化合物的合成方法中，在步骤（2）中，所述的有机溶剂优选乙腈。在上述多取代14C单标记苯环化合物的合成方法中，步骤（3）中，所述的有机溶剂优选二氯甲烷。在本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的定义去理解。当本文中出现商品名是，意在指定其对应的商品或其活性成分。术语“H”是指氢原子。术语“3H”是指氚原子。术语“C”是指碳原子。术语“14C”是指碳14原子。本专利技术与现有技术相比所具有的优点为，本专利技术不仅能在苯环上引入多种官能团，而且引入的基团能够非常方便的转化成其他官能团或者再引入其他官能团；本专利技术制备多取代14C单标记苯环化合物时易于苯环上取代基定位，同分异构体分离容易、制备步骤短、产率高；本专利技术制备的多取代14C单标记苯环化合物能用于药物标记检测。具体实施方式以下将结合具体的实施例来说明本专利技术的技术方案。实施例1、（1）、将4-氧代-2-烯酸-4-14C酸（1.16g,10mmol）溶于15毫升干燥的四氢呋喃中，氮气保护下，冷却到-78摄氏度；滴加25毫升正丁基锂的四氢呋喃溶液（1mol/L），滴加完后-78摄氏度下反应1个小时后，滴加三氟乙酸三氟甲基乙酯（2.0g,10mol），滴加完后维持-78摄氏度反应0.5小时后加入10毫升水，淬灭反应；反应混合液升温到室温后，分液，水相用乙酸乙酯5毫升洗一遍，然后将水相用1N稀盐酸调节pH到3，水相用15mlx3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得产品碳14标记中间体IM-1为2.01g，产率95%；1H-NMR：(DMSO-D6,500MHz)4.15(2H,s)6.24(1H,d)7.18(1H,d)；（2）、取上述制得的碳14标记中间体IM-1（2.0g,9.4mmol）和三乙胺（2g,19.8mmol）溶于15毫升乙腈中，0℃加入甲磺酰叠氮（1.2g,9.9mmol）反应，30分钟后，升温至回流反应3小时；反应结束后，冷却反应液，加入饱和氯化铵水溶液10mlx3洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥后，抽滤；旋干有机溶剂得粗产品；石油醚：乙酸乙酯（体积比）10:1过柱得产品碳14标记中间体IM-2为1.2g，产率90%；1H-NMR：(CDCl3,500MHz)6.45(1H,d)7.33(1H,d)；（3）、取步骤（2）中制得碳14标记中间体IM-2（1g,7mmol）和N-甲基丁-1-炔-1-胺（0.66g,8mmol）溶于10毫升二氯乙烷中，氮气保护下置于紫外反应器中，反应12h后撤除紫外光发生器，升温到回流温度继续反应6小时；反应液冷却到室温后，加入5毫升水，搅拌10分钟后分液，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多取代

【技术特征摘要】
1.一种多取代14C单标记苯环化合物的合成方法，包括如下步骤：（1）、将4-氧代-2-烯酸-4-14C酸溶于有机溶剂中，氮气保护下在-100～-50℃滴加强碱，在-100～-50℃反应0.5～2小时，随后在-100～-50℃再加入三氟乙酸三氟甲基乙酯反应，反应时间为0.3～2小时，用水淬灭反应；反应混合液升温到室温后，分液，水相用乙酸乙酯清洗，然后将水相用稀盐酸调节pH到2～3，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到碳14标记中间体IM-1；其中4-氧代-2-烯酸-4-14C酸与强碱的摩尔比为1:2～1:3；4-氧代-2-烯酸-4-14C酸与三氟乙酸三氟甲基乙酯的摩尔比为1:1～1:1.2；4-氧代-2-烯酸-4-14C酸与有机溶剂的重量体积（g:ml）比为1:10～1:20；有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；强碱为甲基锂、乙基锂、正丁基锂或仲丁基锂；（2）、将上述制得的碳14标记中间体IM-1与三乙胺溶于有机溶剂中后在-10～5℃加入甲磺酰叠氮，在-5～10℃反应0.3～2小时后，升温至回流反应2～5小时，反应结束后，冷却反应液，加入饱和氯化铵水溶液清洗有机相，有机相无水硫酸钠干燥后，抽滤，旋干有机溶剂得粗产品；粗产...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱称古，颜盛旺，李刚，
申请(专利权)人：无锡贝塔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32