促进T细胞应答的方法技术

本发明专利技术涉及促进T细胞应答的方法。本发明专利技术人研究了CLEC‑1在人DC中的表达和功能，并首次证明了其在细胞表面表达。他们研究了触发T细胞应答机制后CLEC‑1的功能作用。本发明专利技术人在体外和体内用CLEC‑1缺陷大鼠和大鼠CLEC‑1Fc融合蛋白显示了，CLEC‑1信号传导的破坏会增强体外Th17活化，并在体内增强T细胞致敏及Th17和Th1活化。特别地，本发明专利技术涉及CLEC‑1拮抗剂，其用于在有需要的受试者中促进T细胞应答。

Methods for Promoting T Cell Response

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】促进T细胞应答的方法
本专利技术涉及促进T细胞应答的方法。
技术介绍
癌症是主要关注的问题，因为它是全球死亡的主要原因，于2012年造成了820万人死亡(全球癌症报告，2014，世界卫生组织)。例如，癌症在美国是仅次于心脏病的第二大常见死亡原因，并且每4例死亡中就有近1例死于癌症(癌症事实和数据2015，美国癌症协会)。尽管存在许多现有的治疗方法，但仍需改进的癌症治疗方法。T细胞应答代表了抗肿瘤免疫应答的关键要素。对抗肿瘤T细胞应答仍然了解甚少，但一些研究表明，细胞毒性CD8型和辅助CD4型应答起关键作用(Motz,GT和Coukos,G.解密和逆转肿瘤免疫抑制(Decipheringandreversingtumorimmunesuppression).Immunity,2013,39：61-73)(Bos,R和Sherman,LA.肿瘤环境中CD4+T细胞辅助是CD8+T淋巴细胞募集和溶细胞功能所必需的(CD4+T-cellhelpinthetumormilieuisrequiredforrecruitmentandcytolyticfunctionofCD8+Tlymphocytes).CancerRes.,2010,70：8368-8377)(Tosolini,M等(2011)，不同类型浸润性T细胞毒性和辅助细胞(Th1、Th2、Treg、Th17)对结直肠癌患者的临床影响(ClinicalimpactofdifferentclassesofinfiltratingTcytotoxicandhelpercells(Th1,Th2,Treg,Th17)inpatientswithcolorectalcancer).CancerRes.,71：1263-1271)。此外，Th17细胞通过将免疫细胞募集到肿瘤、激活效应CD8+T细胞，或甚至直接通过向Th1表型转化并产生IFN-γ来驱动抗肿瘤免疫应答(Th17细胞可塑性和癌症免疫功能(Th17CellPlasticityandFunctionsinCancerImmunity)，LeslieGuéry和StéphanieHugues，BioMedResearchInternational,2015卷(2015))。最有前景的激活治疗性抗肿瘤免疫的方法之一是阻断免疫检查点。免疫检查点是指硬连接(hardwired)到免疫系统中的大量的抑制通路，其对于保持自身耐受性和最小化附属组织损伤至关重要。现在清楚，肿瘤利用特定的免疫检查点通路，尤其通过骨髓细胞，作为免疫抵抗的主要机制(Couzin-Frankel，2013；DeHenau,Rausch等，2016)。在过去的几年中，越来越多的证据表明肿瘤利用抑制性的C型凝集素受体(CLR)的生理过程，特别是那些与伤口愈合有关的过程，来抑制骨髓细胞活化以及促进免疫逃逸。CLR具有识别肿瘤细胞引起的异常糖基化的特性，还能识别更多种配体，如垂死细胞释放的脂质、蛋白质或DAMP(Geijtenbeek和Gringhuis，2009；Yan,Kamiya等，2015)。几项实验研究证明，CLR通过其在细胞粘附或T细胞应答形成中的功能，来促进癌症发展和转移性扩散(Yan,Kamiya等，2015；Ding,Yao等，2017)。例如，已显示，免疫调节受体DC-SIGN、MINCLE、DCIR和BDCA-2抑制骨髓细胞活化、炎症并对驱动Foxp3+CD4+CD25+Treg扩增至关重要(Yan,Kamiya等，2015；Ding,Yao等，2017)。DC-SIGN识别几乎所有人类癌症上过表达的癌胚抗原(Nonaka,Ma等，2008)，并促进骨髓细胞分泌免疫抑制细胞因子IL-10和IL-6。此外，DC-SIGN基因启动子的多态性被发现与结直肠癌患者的风险增加有关(Lu,Bevier等，2013)。已显示，MINCLE在胰腺导管腺癌中的肿瘤浸润性白细胞中增强，特别是通过髓样抑制细胞(MSC)增强。MINCLE与垂死细胞释放的SAP130(一种组蛋白脱乙酰酶复合物的亚基)的连接会诱导强烈的肿瘤周围抑制(Seifert,Werba等，2016)。类似地，已显示，CLRLOX-1在癌症患者的血液或肿瘤浸润性中性粒细胞的细胞表面被特异性增强(15％至50％)，而在健康捐献者的血液中几乎检测不到(Condamine,Dominguez等，2016)。在这项研究中，他们表明内质网应激会诱导LOX-1表达并将中性粒细胞转化为具有强抑制功能的MSC。相反，已显示，激活CLR(例如DECTIN-1)的触发信号会增强抗肿瘤免疫力并减少Treg和MSC(Tian,Ma等，2013)。给药β-葡聚糖(一种DECTIN-1的配体)会抑制小鼠癌模型中(Li,Cai等，2010；Masuda,Inoue等，2013；Tian,Ma等，2013)、人黑素瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤异种移植模型中(Modak,Koehne等，2005)以及人卵巢癌和胃癌中(Inoue,Tanaka等，1993；Oba,Kobayashi等，2009)的肿瘤生长。因此，特别是在该微环境中被诱导的靶向抑制性CLR代表了促进骨髓细胞活化和抗肿瘤免疫的具有前景的治疗策略。在过去，本专利技术人鉴定出了C型凝集素样受体-1(CLEC-1)在啮齿动物的同种异体移植耐受性模型中被上调(Thebault,Lhermite等，2009)。CLEC-1属于C型凝集素样受体的DECTIN-1簇(Plato,Willment等，2013)，虽然很久以前就已被鉴定出来，但配体和信号传导仍未被表征。CLEC-1属于CTLR(包括CLEC-2、DECTIN-1、CLEC-9A、MICL、MAH和LOX-1)的DECTIN-1簇，虽然很久以前就已被鉴定出来(ColonnaM,SamaridisJ,AngmanL.两种新型C型凝集素样受体的分子表征，其中一种在人树突细胞中选择性表达(MolecularcharacterizationoftwonovelC-typelectin-likereceptors,oneofwhichisselectivelyexpressedinhumandendriticcells).Eur.J.Immunol.,2000,30(2)：697-704)，但配体、下游信号和生物效应仍未被表征。CLEC-1在胞质尾区中不含有免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)或免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，而是含有未表征信号序列中的酪氨酸残基(FlornesLM,NylennaO,SaetherPC,DawsMR,DissenE,FossumS.由大鼠自然杀伤细胞基因复合物编码的受体的完整清单(Thecompleteinventoryofreceptorsencodedbytheratnaturalkillercellgenecomplex).Immunogenetics,2010,62(8)：521-530)。然而，尚不清楚该基序是否经历磷酸化，或者CLEC-1是否与其他CTLR一样需要衔接子链以稳定表达和信号传导。CLEC-1同Dectin-1、DC-SIGN或CLEC-2一样也含有三酸性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中促进T细胞应答的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的CLEC‑1的拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.21 EP 16306381.1;2017.07.24 EP 17305988.21.一种在有需要的受试者中促进T细胞应答的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的CLEC-1的拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述受试者患有癌症。3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述受试者患有选自下组的癌症：胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑和中枢神经系统癌症、乳腺癌、Castleman病、宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胆囊癌、胃肠道类癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、肾癌、喉和下咽癌、肝癌、肺癌、间皮瘤、浆细胞瘤、鼻腔和鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔和口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌。4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述CLEC-1的拮抗剂是有机小分子。5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述CLEC-1的拮抗剂是抗体或其抗原结合片段。6.根据权利要求5所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·希福洛，G·特帕泽，N·普瓦里耶，B·瓦努夫，V·高铁尔，
申请(专利权)人：国立卫生和医学研究所，南特大学，OSE免疫疗法，
类型：发明
国别省市：法国,FR