一种雄甾烷衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种雄甾烷衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明专利技术提供的雄甾烷衍生物对Hedgehog信号通路具有非常好的抑制作用，从而为慢性髓性白血病患者提供一种有效的治疗药物。实施例的结果表明，使用小鼠[s12]和人[MZ24]Gli报告细胞系测得的本发明专利技术的雄甾烷衍生物的抑制Hedgehog途径信号传导的平均IC50值为0.020uM，而现有经FDA批准的Hedgehog通路抑制剂的平均IC50值为0.022uM，说明本发明专利技术提供的雄甾烷衍生物不但具有Hedgehog途径信号抑制作用，而且达到了与Vismodegib相当的效果。

A Androstane Derivative and Its Preparation Method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种雄甾烷衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种雄甾烷衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
分子靶向抗肿瘤药物的研究是当前抗肿瘤药物研究领域的主要潮流和趋势。近年来，靶向Hedgehog(Hh)信号通路的抗肿瘤药物成为这一领域新的研究热点。Hedgehog(Hh)信号通路在肿瘤的发生发展中发挥着重要的作用，与人类约1/3的肿瘤有着密切的联系。异常激活Hh信号传导，将导致髓母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、卵巢癌等多种肿瘤的发生。Hedgehog是在研究果蝇的发育过程中发现的一种分节性基因，Hh信号主要是通过跨膜蛋白Ptch和Smo介导向胞内传递。无Hh信号时，Ptch与Smo结合，抑制Smo的作用，导致其下游转录因子Gli转录活性的抑制。当有Hh信号时，Hh与Ptch结合，解除Ptch对Smo的抑制作用，恢复活性的Smo通过级次信号转递，激活Gli转录活性，启动Hh靶基因的转录和表达。目前在靶向Hh信号通路的抗肿瘤药物研究中，已有多个药物上市或进入临床研究，如美国Genentech公司的Vismodegid(GDC-0449)于2012年已被FDA批准上市，用于皮肤癌的治疗。另外，Erismodegid(LDE225，瑞士Norvatis公司)、LEQ-506(瑞士Norvatis公司)和LY-2940680(美国Lilly公司)等正在进行临床II期及III期，临床研究显示对皮肤癌、脑癌、髓母细胞瘤和其他实体瘤疗效显著。有研究显示，Hedgehog信号通路抑制剂在治疗对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼产生耐药的慢性髓性白血病(CML)患者过程中，不仅能减少CML细胞的数量，还能减少耐伊马替尼CML细胞的生长。针对目前已有抗肿瘤药物耐药性的问题是肿瘤临床治疗面临的重要难题，因此提供更多的靶向Hedgehog信号通路的抗肿瘤药物，将对改善我国肿瘤患者的经济负担，提高肿瘤临床治疗效果，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新的化合物，该化合物对于Hedgehog信号通路具有非常好的抑制作用，在制备慢性髓性白血病药物中具有良好的应用前景。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种雄甾烷衍生物，具有式I所示结构：本专利技术提供了上述方案所述雄甾烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将具有式II所示结构的化合物进行斯文氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；(2)将所述具有式III所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式IV所示结构的化合物；(3)将所述具有式IV所示结构的化合物与溴丙烯进行季铵化反应，得到具有式I所示结构的雄甾烷衍生物。优选的，所述步骤(1)中斯文氧化反应在有机溶剂、草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺存在条件下进行。优选的，所述具有式II所示结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺的摩尔比为32:(150～300)：(300～500)：(800～900)。优选的，所述步骤(1)中斯文氧化反应包括以下步骤：在-70～-60℃及搅拌条件下，向草酰氯与有机溶剂的混合液中加入含二甲基亚砜的有机溶剂溶液，搅拌10～20min后，加入含有式II所示结构的化合物的有机溶剂溶液，搅拌15～30min，将反应液冷却至-80℃～-78℃，随后加入三乙胺，继续搅拌30min～90min。优选的，所述步骤(2)中水解反应在有机溶剂以及碱存在条件下进行。优选的，所述步骤(2)中水解反应的温度为40～60℃，时间为1～5h。优选的，所述步骤(3)中季铵化反应在有机溶剂存在条件下进行。优选的，所述步骤(3)中季铵化反应的温度为0～10℃，时间为2～5h。本专利技术提供了上述方案所述的雄甾烷衍生物在制备治疗慢性髓性白血病药物中的应用。本专利技术提供了一种雄甾烷衍生物，具有式I所示结构：本专利技术提供的雄甾烷衍生物对Hedgehog信号通路具有非常好的抑制作用，从而为慢性髓性白血病患者提供一种有效的治疗药物。实施例的结果表明，使用小鼠[s12]和人[MZ24]Gli报告细胞系测得的本专利技术的雄甾烷衍生物的抑制Hedgehog途径信号传导的平均IC50值为0.020uM，而现有经FDA批准的Hedgehog通路抑制剂的平均IC50值为0.022uM，说明本专利技术提供的雄甾烷衍生物不但具有Hedgehog途径信号抑制作用，而且达到了与Vismodegib相当的效果。具体实施方式本专利技术提供了一种雄甾烷衍生物，具有式I所示结构，根据IUPAC命名法，其化学名为：1-[17β-羟基-2β-(吗啉-4-基)-3-氧代-5α-雄甾烷-16β-基]-1-(丙-2-烯基)吡咯烷溴化物；本专利技术提供了上述方案所述雄甾烷衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将具有式II所示结构的化合物进行斯文氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；(2)将具有式III所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式IV所示结构的化合物；(3)将所述具有式IV所示结构的化合物与溴丙烯进行季铵化反应，得到具有式I所示结构的雄甾烷衍生物。本专利技术将具有式II所示结构的化合物进行斯文氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；本专利技术对所述具有式II所示结构的化合物的来源没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可；所述具有式II所示结构的化合物的中文名称为：(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-3,17-二羟基-雄甾烷，CAS号为：119302-24-8。在本专利技术中，所述斯文氧化反应优选在有机溶剂、草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺存在条件下进行。在本专利技术中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。在本专利技术中，所述具有式II所示结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺的摩尔比优选为32:(150～300)：(300～500)：(800～900)，更优选为32:220：440：860。本专利技术对所述有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将各组分分散均匀即可。在本专利技术中，所述斯文氧化反应优选包括以下步骤：在-70～-60℃及搅拌条件下，向草酰氯与有机溶剂的混合液中加入含二甲基亚砜的有机溶剂溶液，搅拌10～20min后，加入含有式II所示结构的化合物的有机溶剂溶液，搅拌15～30min，将反应液冷却至-80℃～-78℃，随后加入三乙胺，继续搅拌30min～90min。在本专利技术中，所述草酰氯与有机溶剂的混合液中草酰氯的浓度优选为0.3～0.6mmol/mL，更优选为0.4～0.5mmol/mL；所述含二甲基亚砜的有机溶剂溶液的浓度优选为3～6mmol/mL，更优选为4～5mmol/mL；所述含有式II所示结构的化合物的有机溶剂溶液的浓度优选为0.03～0.10mmol/mL，更优选为0.04～0.08mmol/mL。本专利技术对所述搅拌的速率没有特殊要求，能够保证斯文氧化反应顺利进行即可。斯文氧化反应后，本专利技术优选还包括：将反应产物体系升至室温，然后经饱和NaCl溶液洗涤、二氯甲烷萃取后，合并有机层并以无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱层析纯化得淡黄色油状物，即具有式III所示结构的化合物。得到具有式III所示结构的化合物后，本专利技术将所述具有式III所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式IV所示结构的化合物；在本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雄甾烷衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种雄甾烷衍生物，其特征在于，具有式I所示结构：2.权利要求1所述雄甾烷衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将具有式II所示结构的化合物进行斯文氧化反应，得到具有式III所示结构的化合物；(2)将所述具有式III所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式IV所示结构的化合物；(3)将所述具有式IV所示结构的化合物与溴丙烯进行季铵化反应，得到具有式I所示结构的雄甾烷衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中斯文氧化反应在有机溶剂、草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺存在条件下进行。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述具有式II所示结构的化合物、草酰氯、二甲基亚砜和三乙胺的摩尔比为32:(150～300)：(300～500)：(800～900)。5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中斯文氧化反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏增泉，李宝齐，郭嘉林，刘登科，孔凯，董凯，姚小青，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12