用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种用于代谢性疾病治疗的化合物，具有式(I)或式(Ⅱ)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药。本发明专利技术提供的化合物为FXR和/或TGR5受体激活物，其具有激活FXR和/或TGR5受体活性，可用于制备治疗慢性肝病、代谢性疾病或门脉高压症的药物。

【技术实现步骤摘要】
用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用本申请要求于2017年12月19日提交中国专利局、申请号为201711371702.0、专利技术名称为“一种用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及一种用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
胆汁酸具有多种生理功能，不仅在脂肪和脂溶性维生素的吸收、转运和分配中发挥重要的作用，而且可作为一种信号分子激活核受体继而调节胆汁酸和胆固醇的代谢。胆汁酸的肝肠循环是调节胆汁酸合成速率的重要调节机制。胆汁酸从肝脏合成进入胆囊，分泌入小肠，在回肠重吸收再通过门静脉循环运回肝脏。胆汁淤积症主要发生于妊娠中晚期、肝纤维化、肝硬化以及胆道阻塞等患者，临床表现为瘙痒、黄疸(Choleplania)、血清碱性磷酸酶(ALP)升高等。针对胆汁淤积的药物，目前临床最常用的是熊去氧胆酸(Ursodesoxycholicacid,UDCA)，其为甾体化合物，系胆酸的类似物，有利胆作用，用于治疗胆固醇结石，预防药物性结石形成，但UDCA对胆汁酸核受体FXR激动作用较差，因而在治疗胆汁淤积的方面有局限性，部分胆汁淤积症的患者对UDCA不敏感。经研究，FXR受体(法尼酯X受体)，属于激素核受体超家族的一员。具有典型的核受体结构，即包括氨基酸末端高度保守的DNA结合区、羧基末端配体结合区、氨基末端的配体非依赖性转录激活功能区和羧基端有一个配体依赖性激活功能区等。FXR在肝肠系统、肾脏、肾上腺高表达，另外在心、肺、脂肪和胃也有低水平表达。许多FXR的靶基因在肝、小肠和肾脏这些与胆汁酸合成代谢相关的组织中的表达已经被证实。FXR是胆汁酸感受器，多个研究小组报道生理状态下胆汁酸是FXR内源性配体，他们发现胆汁酸不仅与FXR可以直接结合，而且两者的相互作用可以导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集，这说明胆汁酸的内源性FXR配体，因此FXR又被称为胆汁酸受体。FXR作为胆汁酸的受体可以通过调控参与胆汁酸代谢基因的表达来维持胆汁酸的内环境稳定。FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节者(Crawley，ExpertOpinionTher.Patents(2010)，20(8)：1047-1057)。FXR相关的疾病包括治疗肝脏疾病、糖尿病、维生素D-相关疾病、药物导致的副作用以及肝炎。TGR5受体(G蛋白偶联胆汁酸受体5)，是一类G-蛋白偶联受体，其被鉴定为是一种对胆汁酸作出应答的细胞表面受体。TGR5在表达和功能方面不同于胆汁酸核受体，TGR5基因普遍表达于人和动物中。它由993个碱基对编码一个包含330个氨基酸的蛋白，并形成7个具有G蛋白偶联受体结构域，其同源性在人和动物中高度保守。在人类，其基因位于染色体2q35并表达于多个组织中，其中以脾和胎盘水平最高，肺、肝、小肠和骨髓中表达丰富。在鼠肝脏，TGR5受体表达在肝血窦内皮细胞浆膜、胆管细胞顶膜和初级纤毛、胆管上皮细胞以及Kupffer细胞。TGR5受体激动剂与胆汁酸代谢、糖和能量代谢、炎症、免疫和肿瘤均有密切关系，因此对于相关疾病的治疗具有巨大潜力。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种用于代谢性疾病治疗的化合物及其制备方法和应用，同时以FXR和/或TGR5受体为作用靶点。本专利技术提供了一种化合物，具有式(I)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药：其中，R1为氢，取代的或未被取代的烷基，或者卤素。在一些实施方案中，所述R1为氢、取代的或未被取代的C1-5烷基，或者卤素；在另一些实施方案中，所述R1为氢、氟、氯、溴、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被取代的丙基、取代的或未被取代的异丙基。在本专利技术的某些具体实施例中，所述R1为甲基、乙基、丙基或异丙基。在本专利技术的实施方案中，当R1为取代的烷基时，所述烷基可以为直链烷基或支链烷基，所述R1的取代基为D、F、Cl、Br、C1-3烷基、氰基、羟基、硝基、氨基或C1-3烷氧基。各R2独立地选自取代的或未被取代的烷基、卤素、羟基、硝基、磺酸基、羧基中的任意一种或多种。在一些实施方案中，各所述R2独立地选自C1-5烷基、氟、氯、溴、羟基、硝基、羧基中的任意一种或多种。在一些实施方案中，各所述R2独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被取代的异丙基中的任意一种或多种。在本专利技术的某些具体实施例中，各所述R2独立地选自氟、氯、硝基、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基中的任意一种或多种。在本专利技术的实施方案中，当R2为取代的烷基时，所述烷基可以为直链烷基或支链烷基，所述R2的取代基为D、F、Cl、Br、C1-3烷基、氰基、羟基、硝基、氨基或C1-3烷氧基。m为0～4的整数，即m为0、1、2、3或4。在本专利技术的某些具体实施例中，m为0或1。各R3独立地选自取代的或未被取代的烷基、卤素、羟基、芳基中的一种或多种；在一些实施方案中，各所述R3独立地选自氟、氯、溴、C1-5烷基或C6-10的芳基；在一些实施方案中，各所述R3独立地选自氟、氯、溴、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基中的一种或多种；在本专利技术的某些具体实施例中，各所述R3独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基中的任意一种或多种。在本专利技术的实施方案中，当R3为取代的烷基时，所述烷基可以为直链烷基或支链烷基，所述R3的取代基为D、F、Cl、Br、C1-3烷基、氰基、羟基、硝基、氨基或C1-3烷氧基。n为0～4的整数，即m为0、1、2、3或4。在本专利技术的某些具体实施例中，n为0或1。在本专利技术的某些具体实施例中，所述式(I)结构具体如下：本专利技术提供了一种用于代谢性疾病治疗的化合物，具有式(Ⅱ)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药：其中R4为氢，取代的或未被取代的烷基，或者卤素；在一些实施方案中，所述R4为氢、取代的或未被取代的C1-6烷基，或者卤素；在另一些实施方案中，所述R4为氢、氟、氯、溴、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被取代的丙基、取代的或未被取代的异丙基。在本专利技术的某些具体实施例中，所述R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。在本专利技术的实施方案中，当R4为取代的烷基时，所述烷基可以为直链烷基或支链烷基，所述R4的取代基为D、F、Cl、Br、C1-3烷基、氰基、羟基、硝基、氨基或C1-3烷氧基。各R5独立地选自取代的或未被取代的烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、磺酸基和羧基中的任意一种或多种；在一些实施方案中，各所述R5独立地选自C1-5烷基、氟、氯、溴、羟基、氰基、硝基、羧基中的任意一种或多种。在一些实施方案中，各所述R5独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被取代的异丙基中的任意一种或多种。在本专利技术的某些具体实施例中，各所述R5独立地选自氟、氯、硝基、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，具有式(I)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药：

【技术特征摘要】
2017.12.19 CN 20171137170201.化合物，具有式(I)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药：其中，R1为氢，取代的或未被取代的烷基，或者卤素；各R2独立地选自取代的或未被取代的烷基、卤素、羟基、硝基、磺酸基和羧基中的任意一种或多种；m为0、1、2、3或4；各R3独立地选自取代的或未被取代的烷基、卤素、羟基、芳基中的一种或多种；n为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为氢、取代的或未被取代的C1-5的烷基，或者卤素。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1为氢、氟、氯、溴、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被取代的丙基、取代的或未被取代的异丙基。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，各所述R2独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被取代的异丙基中的一种或多种；所述m为0或1；各所述R3独立地选自氟、氯、溴、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基中的一种或多种；所述n为0或1。5.根据权利要求1所述的化合物，其为以下其中之一的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：6.化合物，具有式(Ⅱ)所示结构，或其消旋体，立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，水合物，代谢产物，药学上可接受的盐或其前药：其中，R4为氢，取代的或未被取代的烷基，或者卤素；各R5独立地选自取代的或未被取代的烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、磺酸基和羧基中的任意一种或多种；R6选自取代的或未被取代的C1-5的烷基，芳基，杂芳基或者环己基；x为0、1、2、3或4；y为0或1。7.根据权利要求6所述化合物，其特征在于，所述R4为氢、取代的或未被取代的C1-6的烷基，或者卤素。8.根据权利要求6所述化合物，其特征在于，所述R4为氢、氟、氯、溴、取代的或未被取代的甲基、取代的或未被取代的乙基、取代的或未被...

【专利技术属性】
技术研发人员：付国琴，丁伟，尹博，杨超，王翠芹，豆勇，王瑞玲，
申请(专利权)人：西安奥立泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61