考尼伐坦在制备降血脂药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了考尼伐坦(Conivaptan)在制备降血脂药物中的应用。本发明专利技术的发明专利技术人在对新型降胆固醇药物研究中，发现考尼伐坦可以在降血脂方面起到作用，属于老药新用。本发明专利技术表明，考尼伐坦不仅能够在细胞水平降低胆固醇，还能够在动物实验的小鼠高血脂模型中发挥显著的降血脂效果。因此考尼伐坦在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。

Application of Cornivacaine in the Preparation of Hypolipidemic Drugs

【技术实现步骤摘要】
考尼伐坦在制备降血脂药物中的应用
本专利技术涉及药物应用领域，具体的涉及老药考尼伐坦在降血脂药物中的新应用。
技术介绍
胆固醇是人体组织细胞不可或缺的重要物质，但胆固醇含量过高却会诱发产生疾病，尤其是心血管疾病。目前临床普遍使用的他汀类降胆固醇药物。但是，他汀类药物的作用机理是通过竞争性抑制胆固醇生物合成过程初始阶段的酶羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂来实现。然而长期服用的他汀类药物，有许多副作用。高血脂症状表现为血液中胆固醇、低密度脂蛋白固醇、甘油三酯水平高于正常值，而高密度脂蛋白固醇低于正常值，这些因子是动脉粥样硬化以及心血管疾病的重要风险评估因素。因此，降胆固醇一直是这一类疾病的主要治疗手段。低密度脂蛋白(LowDensityLipoprotein，LDL)是一个独立的高血脂评估风险因素，LDL将肝脏或者肠道中的胆固醇运输到组织。由于LDL含有高水平的胆固醇，当血浆中LDL水平增加时，其可能在动脉壁堆积，导致冠状动脉疾病和心脏病发病风险增加。因此LDL被认为是“有害的胆固醇”。与此同时，针对“老药”进行筛选加以“新用”，也可以大大提高开发的效率。“老药新用”是指已上市药物的新适应证或者新的用途开发。全新药物的研发一般从确立项目到上市需要10多年时间，成本也极高，而成功率却不足10％。“老药新用”则可以大大减少研发的风险性。由于“老药”的安全性和药动学资料完善，其安全性就有了很大的保障。开发其新用途可大幅缩减研发周期，降低研发成本，节约人力物力。因而老药新用成为目前新药开发中最为有效，最为快捷的手段之一。考尼伐坦(Conivaptan)，结构如(I)所示，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂，主要用于血容量正常的低钠血症。它以高亲和力，竞争性和可逆性结合V1a/V2受体亚型；其拮抗作用是浓度依赖性的。它抑制CYP3A4肝酶并提高该酶代谢的其他药物的血浆水平。它仅被批准用于短期静脉内使用。考尼伐坦已被证明能纠正血容量或高血容量患者的低钠血症。其短期使用的有效性和安全性已导致美国食品和药物管理局(FDA)批准其静脉注射形式，以纠正血容量和血容量过多的低钠血症。迄今为止没有任何关于考尼伐坦能够降低血脂方面的研究报道。(I)考尼伐坦(Conivaptan)，CAS：210101-16-9
技术实现思路
本专利技术提供了考尼伐坦的一种新用途——在降高脂血症中的应用。本专利技术的专利技术人在对降胆固醇研究中，发现考尼伐坦可以降低胆固醇含量，在降血脂方面起到作用。本专利技术是通过以下技术方案实现的：考尼伐坦单用或与其他药物联用在制备降血脂药物方面的应用。优选地，上述的应用，考尼伐坦单用或与其他药物联用在制备治疗合并高血压的高血脂症药物中的应用。优选地，上述的应用，考尼伐坦通过抑制胆固醇的合成降低细胞内胆固醇的含量。优选地，上述的应用，在细胞水平，考尼伐坦的加药浓度为1～80μM。优选地，上述的应用，在细胞水平，考尼伐坦的加药浓度为5μM。优选地，上述的应用，在小鼠动物实验水平，考尼伐坦的加药浓度为1mg/kg。本专利技术的有益效果是：1、本专利技术在对降胆固醇研究中发现考尼伐坦可以降低胆固醇含量，在降血脂方面起到作用。因此，考尼伐坦可以作为降血脂的有效药物，用于治疗高血脂症，属于老药新用，该药物在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。具体应用时，可以直接将考尼伐坦作为治疗药物用于治疗高血脂。2、本专利技术表明，考尼伐坦不仅能够在细胞水平降低胆固醇，还能够在动物实验的小鼠高血脂模型中发挥显著的降血脂效果。因此考尼伐坦在降血脂方面具有重要的应用价值和意义。3、本专利技术通过老药新用，对降胆固醇的功能做了药物实验，为降胆固醇新药研发提供了实验基础，满足降胆固醇效果以及预防胆固醇含量多而带来的疾病。附图说明图1A是细胞水平考尼伐坦加药浓度确定。图1B是0.6mg/ml胆固醇标准品图谱，出峰时间为34min。。图1C是0.6mg/ml链甾醇标准品图谱，出峰时间为24min。。图1D是链甾醇与胆固醇标准品混合液(1:1)的图谱，链甾醇出峰时间为24min，胆固醇出峰时间为34min。图1E是无水乙醇图普。图1F是胆固醇标准品与链甾醇的标准曲线及线性回归方程；其中desmosterol为链甾醇；cholesterol为胆固醇。图1G是高效液相色谱法检测加入考尼伐坦药物后每单位数量细胞内胆固醇含量柱形图；其中，每单位数量细胞内胆固醇的含量(UD,undetectable)n＝3,nean±SD，***：p<0.001vs.S(+)。图2A是细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验考尼伐坦降胆固醇的胆固醇染色荧光图。图2B是细胞胆固醇荧光染色法(Filipin法)检验考尼伐坦降胆固醇的胆固醇染色荧光灰度值分析图；其中，非律平染色灰度值比率显著性分析n＝30mean±SD,***:P<0.001vs.S(+),###:P<0.001vs.S(-)。图3A是考尼伐坦降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中甘油三酯水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.HFD,ND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为辛伐他汀阳性对照组；HFD+CON(Conivaptan)为考尼伐坦药物组。图3B是考尼伐坦降低C57BL/6J高血脂症模型小鼠的低密度脂蛋白固醇水平；其中，n＝12mean±SD,*:p<0.05vs.H,ND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为辛伐他汀阳性对照组；HFD+CON(Conivaptan)为考尼伐坦药物组。图3C是考尼伐坦升高C57BL/6J高血脂症模型小鼠血清中高密度脂蛋白固醇水平；其中，n＝12mean±SD,*：p<0.05vs.HFD,ND(NormalDiet)为正常饮食组；HFD(HighFatDiet)为高脂饮食组；HFD+SM(Simvastatin)为辛伐他汀阳性对照组；HFD+CON(Conivaptan)为考尼伐坦药物组。图4是考尼伐坦改善C57BL/6J高血脂症模型小鼠肝脏组织脂质空泡化的免疫组织化结果。具体实施方式实施例1高效液相色谱法检测细胞水平考尼伐坦降胆固醇效果(一)HepG2细胞加药浓度确定于HepG2细胞中，分别加入1μM，5μM，10μM，20μM，40μM，80μM的考尼伐坦，处理24h后，在显微镜下观察各组细胞生长情况，结果如图1A所示。由图1A可见，可以看到随着药物浓度的增大，细胞的数量减少，生理状态改变。当托伐普坦药物浓度为5μM时，细胞生长状态最佳。因此本专利技术细胞水平，考尼伐坦的加药浓度优选5μM。(二)高效液相条件确定C18为固定相，甲醇(色谱级)作为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为210nm。分别检测胆固醇标准样品、链甾醇标准品样品、胆固醇标准样品和链甾醇标准品按质量比1:1的混合液样品、以及无水乙醇(色谱级)溶媒对照组。从图1B～图1E所示，胆固醇标准品的色谱峰保留时间为34min，链甾醇标准品的色谱峰保留时间为本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.考尼伐坦单用或与其他药物联用在制备降血脂药物方面的应用。

【技术特征摘要】
1.考尼伐坦单用或与其他药物联用在制备降血脂药物方面的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，考尼伐坦单用或与其他药物联用在制备治疗合并高血压的高血脂症药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，考尼伐坦通过抑制胆固醇的合成降低细胞内胆固醇的含量...

【专利技术属性】
技术研发人员：芦秀丽，高兵，高天琦，杨晓雄，赵琳琳，杨宝瑜，李洋，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21