中和流感病毒的化合物制造技术

本发明专利技术涉及能够结合和/或中和流感病毒，特别是包含H1亚型1的HA的甲型流感病毒的新颖化合物，特别是缩氨酸大环肽类，并且涉及包含此类化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及拟肽5化合物在流感病毒感染的诊断、预防和/或治疗中的用途。

Compounds that neutralize influenza viruses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】中和流感病毒的化合物
本专利技术涉及医学领域。本专利技术涉及能够结合和/或中和流感病毒，特别是包含H1亚型的HA的甲型流感病毒的新颖化合物，并且涉及包含此类化合物的药物组合物。本专利技术还涉及结合和/或中和流感病毒的化合物在流感病毒感染的诊断、预防和/或治疗中的用途。
技术介绍
季节性甲型流感是一个重要的公共健康问题，每年在全球范围内夺去超过250,000人的生命，同时产生数百万的经济负担。当新的病毒出现时，大流行性流感爆发，并在全球范围内感染免疫力低下或没有免疫力的人群，甚至对人类健康构成更大的威胁；例如，据估计1918年“西班牙流感”大流行造成了5千万人死亡。高致病性禽流感(HPAI)受到持续关注，已经显示其在感染的人群中造成了高于50％的死亡率。H5以及H7流感病毒在世界某些地方的家禽中流行。目前，这些病毒似乎不能在人与人之间轻易传播，但针对禽类H5的最新数据表明仅几个氨基酸的变化就足以使这种病毒能够在哺乳动物体内模型系统中通过气溶胶传播来扩散。近来已经描述了能够广泛中和甲型流感病毒和/或乙型流感病毒的抗体，例如CR9114(如披露于WO2013/007770中)、CR6261(披露于WO2008/028946中)、FI6(描述于以下文献中：Corti等人,Science[科学]333,850-856(2011))。已经显示了这些抗体与多种血凝素蛋白相互作用并中和广谱的流感株。由于其效力和广度，目前正在研发此类抗体用于针对重症患者的治疗处理和针对属于高风险群体的人的预防应用。然而，据预计这类产品及其肠胃外给药的较高成本将限制单克隆抗体在更大群体中的使用。目前可用的预防和/或治疗流感感染的其他药剂也与严苛的限制有关。抗病毒药物(如神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(oseltamivir)和扎那米韦(zanamivir))以及M2抑制剂(金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine))如果在感染晚期给药，效力有限，并且广泛使用可能导致抗性病毒株的出现。此外，奥司他韦在成人中的使用与恶心、呕吐、精神病学影响和肾脏事件等不良反应有关。此外，流感疫苗的效力已经示出对于高危患者(老年人)来说不太理想，并且循环流感病毒的永久性抗原变化需要每年对流感疫苗配制品进行改变以确保流感疫苗株与循环流感株之间实现最相近的可能的匹配。由于这种蛋白质具有大的序列变异性，作为用于预防和/或治疗流感感染的替代性策略，作用于血凝素(HA)的新颖流感抗病毒药物的发现也受到了阻碍。因此，迄今为止所描述的血凝素配体仅显示对有限数量的密切相关的流感株有活性。近期发现的广泛中和抗体靶向流感HA的茎上的特异性表位。结合至该表位与病毒逃逸的低概率和结合宽度的增加相关，从而解决了现有流感抗病毒药物的最重要问题。然而，抗体是大分子，并且其生产可能难度大且花费高。鉴于由甲型流感病毒引起的呼吸系统疾病的严重程度、和季节性流行病的严重经济影响、以及大流行病的持续风险，持续需要对抗甲型流感病毒具有广泛活性并且可以作为用于预防或治疗流感感染的药物使用的新型有效的抑制剂。
技术实现思路
本专利技术提供了新颖的化合物，特别是线性肽类和大环化合物，这些化合物能够特异性结合至甲型流感病毒株的血凝素(HA)，所述甲型流感病毒株(例如，如：H1N1毒株A/加利福尼亚州(California)/07/2009和A/新喀里多尼亚(NewCaledonia)/20/1999)包含H1亚型的HA。至少一些本专利技术的化合物具有对抗包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株(例如，如：H1N1毒株A/加利福尼亚州/07/2009和A/新喀里多尼亚/20/1999)的中和活性。至少一些化合物具有对抗至少两种不同的H1流感病毒株的中和活性。在某些实施例中，本专利技术的化合物包含以下序列/式：CapN-Tyr-X1-Asp-Pro-X2-Gly-X3-X4-Gly-X5-[Met/Nlu]-CapC其中CapN和CapC可以是包含0-10个残基的任何氨基酸序列；X1是任何带电的、亲水的或极性的L氨基酸或D氨基酸，以及任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸；X2是疏水性的、脂肪族的或芳香族的[经典的或非经典的]氨基酸，其前提是X2不是脯氨酸；X3是小的或中等的脂肪族的或疏水性的L氨基酸，优选地不大于150Da；X4是小的脂肪族的或疏水性的L氨基酸，优选地不大于100Da；并且X5是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸。在某些实施例中，这些化合物的长度在11至17个氨基酸之间。在某些实施例中，这些化合物具有以下序列/式：CapN-Tyr-[Glu/Arg]-Asp-Pro-{Leu/Ph5]-Gly-Val-[Alu/Abu]-Gly-Gly-[Met/Nlu]-CapC其中CapN是[Pro|Gly]-Val-Ser-Leu并且CapC＝Gly-Val-Tyr-D-Pro和CapN，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或其中CapN是{Suc}-Val-Ser-Leu并且CapN是Gly-Val-Tyr-{NH2}，其中CapN和CapC不相连；或其中CapN是D-Pro-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-[Pro/Gly]，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或其中CapN是[Gly|Pro]-Leu并且CapC是Gly-Dsp-Pro，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或其中CapN是{Suc}-Cys-Leu并且CapC是ly-Cys-{NH2}，并且其中CapN和CapC通过Cys残基之间的半胱氨酸桥连接；或其中CapN是Leu并且CapC是Gly-Gly，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；或其中CapN是Leu并且CapC是Gly，并且CapN和CapC通过头对尾键合连接；或其中CapN是{Suc}-Cys并且CapC是Cys-{NH2}，并且CapN和CapC通过半胱氨酸残基之间的半胱氨酸桥连接。在某些实施例中，该化合物选自下组，该组由以下组成：Suc-Cys-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys-NH2(SEQIDNO:1)，其通过半胱氨酸桥环化；Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQIDNO:2)，其通过半胱氨酸桥环化；Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQIDNO:3)，其通过半胱氨酸桥环化；Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Nlu-Cys-NH2(SEQIDNO:4)，其通过半胱氨酸桥环化；Leu-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Gly(SEQIDNO:5)，其通过头对尾键合环化；Suc-Cys-Leu-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Gly-Cys-NH2(SEQIDNO:6)，其通过半胱氨酸桥环化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，该化合物包含以下序列：CapN‑Tyr‑X1‑Asp‑Pro‑X2‑Gly‑X3‑X4‑Gly‑X5‑[Met/Nlu]‑CapC，其中CapN和CapC各自是包含0‑10个残基的氨基酸序列；X1是任何带电的、亲水的或极性的L氨基酸或D氨基酸，以及任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸；X2是疏水性的、脂肪族的或芳香族的、经典的或非经典的氨基酸，其前提是X2不是脯氨酸；X3是小的或中等的脂肪族的或疏水性的L氨基酸；X4是小的脂肪族的或疏水性的L氨基酸；并且X5是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸，并且其中该化合物能够特异性结合至甲型流感病毒株的血凝素(HA)，该甲型流感病毒株包含H1亚型的HA。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.27 EP 16195971.31.一种化合物，该化合物包含以下序列：CapN-Tyr-X1-Asp-Pro-X2-Gly-X3-X4-Gly-X5-[Met/Nlu]-CapC，其中CapN和CapC各自是包含0-10个残基的氨基酸序列；X1是任何带电的、亲水的或极性的L氨基酸或D氨基酸，以及任何非经典的亲水的、带电的或极性的L氨基酸或D氨基酸；X2是疏水性的、脂肪族的或芳香族的、经典的或非经典的氨基酸，其前提是X2不是脯氨酸；X3是小的或中等的脂肪族的或疏水性的L氨基酸；X4是小的脂肪族的或疏水性的L氨基酸；并且X5是任何极性的或带电的L氨基酸或D氨基酸，并且其中该化合物能够特异性结合至甲型流感病毒株的血凝素(HA)，该甲型流感病毒株包含H1亚型的HA。2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物还能够中和包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中该包含H1亚型的HA的甲型流感病毒株是H1N1流感病毒株A/加利福尼亚州/07/2009或A/新喀里多尼亚/20/1999。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：X1是精氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸；X2是丙氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸；X3是缬氨酸、异亮氨酸、别-异亮氨酸、L-2-氨基丁酸或甲硫氨酸、或其紧密衍生物；X4是丙氨酸、L-2-氨基丁酸、三氟丙氨酸、2-氨基-3-丁烯酸、2-氨基-3-丁炔酸、或其衍生物；并且X5是甘氨酸、丙氨酸、或丝氨酸。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：CapN是[Pro|Gly]-Val-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-Tyr-D-Pro和CapN，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；CapN是{Suc}-Val-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-Tyr-{NH2}，其中CapN和CapC不相连；CapN是D-Pro-Ser-Leu并且CapC是Gly-Val-[Pro/Gly]，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；CapN是[Gly|Pro]-Leu并且CapC是Gly-Dsp-Pro，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；CapN是{Suc}-Cys-Leu并且CapC是ly-Cys-{NH2}，并且其中CapN和CapC通过在CapN和CapC中Cys残基之间的半胱氨酸桥连接；CapN是Leu并且CapC是Gly-Gly，并且其中CapN和CapC通过头对尾键合连接；CapN是Leu并且CapC是Gly，并且CapN和CapC通过头对尾键合连接；或CapN是{Suc}-Cys并且CapC是Cys-{NH2}，并且CapN和CapC通过在CapN和CapC中半胱氨酸残基之间的半胱氨酸桥连接。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，该化合物包括以下序列：CapN-Tyr-[Glu/Arg]-Asp-Pro-lLeu/Ph5]-Gly-Val-[Alu/Abu]-Gly-Gly-[Met/Nlu]-CapC，其中CapN和CapC如权利要求5中所定义。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下组成：Suc-Cys-Tyr-Glu-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Gly-Met-Cys-NH2(SEQIDNO:1)，其通过半胱氨酸桥环化；Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQIDNO:2)，其通过半胱氨酸桥环化；Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Ph5-Gly-Val-Abu-Gly-Glu-Met-Cys-NH2(SEQIDNO:3)，其通过半胱氨酸桥环化；Suc-Cys-Tyr-Arg-Asp-Pro-Leu-Gly-Val-Ala-Gly-Glu-Nlu-Cys-NH2(SEQIDNO:4)，其通过半胱氨酸桥环化；...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·尤拉斯泽科，M·万东根，B·勃兰登堡，
申请(专利权)人：扬森疫苗与预防公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL