一类含环丙胺结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法与用途技术

本发明专利技术提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐，其制备方法及用途。本发明专利技术所设计并合成的化合物或其药学上可接受的盐作为Menin‑MLL1蛋白‑蛋白相互作用和LSD1双靶点抑制剂显示了良好的细胞增殖抑制活性，可能用于多种肿瘤的治疗。

A class of thiopheno [3,2-d] pyrimidine derivatives containing Cyclopropylamine structure, their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
一类含环丙胺结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物、其制备方法与用途
本专利技术属于药物化学领域。申请人设计并合成了一类含环丙胺结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，具有一定的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制活性以及较好的细胞增殖抑制活性，可能用于多种肿瘤的治疗。技术背景Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂是潜在的肿瘤治疗化合物，虽然文献【1)He,S.；Senter,T.J.；Pollock,J.；Han,C.；Upadhyay,S.K.；Purohit,T.；Gogliotti,R.D.；Lindsley,C.W.；Cierpicki,T.；Stauffer,S.R.；Grembecka,J.,JournalofMedicinalChemistry2014,57(4),1543-1556.2)Shi,A.；Murai,M.J.；He,S.；Lund,G.；Hartley,T.；Purohit,T.；Reddy,G.；Chruszcz,M.；Grembecka,J.；Cierpicki,T.,Blood2012,120(23),4461-4469.3)Karatas,H.；Townsend,E.C.；Cao,F.；Chen,Y.；Bernard,D.；Liu,L.；Lei,M.；Dou,Y.；Wang,S.,JournaloftheAmericanChemicalSociety2012,135(2),669-682.】报道其分子活性已达到百nM级别，但其细胞活性较低，限制了其相关的临床药物开发。
技术实现思路
申请人通过研究发现，将Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂与苯基环丙胺或取代苯基环丙胺结构拼合后，所生成的新结构在生物测试中，特别是细胞水平研究上，显示了较原有Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂更好的抗肿瘤活性。本专利技术的目的在于提供一类新型的具有苯基环丙胺或取代苯基环丙胺结构的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其合成方法。本专利技术一方面提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，L为-NH-(CH2)m-或L不存在，m为0～3，m优选为0或1；n为0～3，n优选为0或1；R为五至六元亚环烷基或五至六元亚杂环基；所述亚杂环基为环上含有1～3个选自N、O、S的杂原子的环状基团；R优选为Ar为未取代或被卤素取代的苯基，卤素选自氟、氯、溴、碘，优选为氟。优选地，式1所示化合物选自式2-1所示化合物和式2-2所示化合物：其中，m、n、Ar的定义与前述相同。优选地，所述式1所示化合物选自下列化合物：其中，L、n、Ar的定义与前述相同。进一步优选地，式1所示化合物选自如下化合物：本专利技术另一方面还提供了式1所示化合物的制备方法，其选自如下方法之一：方法一：化合物3a-1与化合物4发生还原胺化反应，生成化合物2-1-1，其中，L和Ar的定义与前述相同；方法二：化合物3a-2与化合物4发生还原胺化反应，生成化合物2-1-2，其中，L和Ar的定义与前述相同；m为1～3，方法三：化合物10与化合物11a发生缩合反应，生成化合物2-2，其中，n和Ar的定义与前述相同。方法一和方法二所述还原胺化反应可以在还原剂的存在下进行。所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。方法一和方法二所述还原胺化反应可以在溶剂的存在下进行。所述溶剂选自二氯甲烷，异丙醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、水等。方法一和方法二所述还原胺化反应在适当的pH下进行。所述pH范围为3-8之间。使用醋酸、三氟乙酸、盐酸、磷酸等调节pH至所述范围。方法一和方法二所述还原胺化反应的反应温度为-10℃～+100℃。方法三所述缩合反应可以在溶剂的存在下进行。所述溶剂选自二氯甲烷，异丙醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、水等。方法三所述缩合反应可以在碱的存在下进行。所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二异丙基胺、吡啶等。方法三所述缩合反应的反应温度为0℃～+120℃。本专利技术所述药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，磷酸、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛、反丁烯二酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚磷酸、亚乙酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等。本专利技术还提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐在制备Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用和LSD1双靶点抑制剂中的用途。本专利技术还提供了式1所示化合物或其药学上可接受的盐在制备肿瘤治疗药物中的用途。本专利技术还提供了一种组合物，其包含有式1所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。另一方面，本专利技术提供了治疗肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本专利技术所述式1所示化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。本专利技术的有益效果：本专利技术所设计并合成的Menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用和LSD1双靶点抑制剂显示了良好的细胞增殖抑制活性，可能用于多种肿瘤的治疗。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。下述制备例中，1H-NMR用VarianMercuryAMX300型仪、VarianMercury-300HighPerformanceDigitalFT-NMR型仪、BrukerUltrashield500NMR型仪、VarianMercury-400HighPerformanceDigitalFT-NMR型仪、Agilent1260Prospekt2BrukerAscend600NMR型仪测定，氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(MeOD-d4)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱用ThermoFinniganMAT-95型仪、WatersQ-TofUltimaGlobalspectrometer型仪测定。熔点在SGWX-4熔点仪上测定。下述制备例中，沸程为60～90℃的石油醚，乙醇，乙酸乙酯等试剂均为分析纯，为由国药集团化学试剂有限公司提供，所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法，所使用的硅胶包括200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。除特别说明外，一般试剂购自上海毕得医药科技有限公司、上海书亚医药科技有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、安耐吉化学或国药集团化学试剂有限公司。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温是指20～25℃。旋光度(+/-)通过日本表面化学株式会社(JASCO)制造的OR-2090手性检测器(Hg-Xe灯，150W)测量。高效液相色谱(HPLC)测定条件：Agilent1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1所示化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种式1所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，L为-NH-(CH2)m-或L不存在，m为0～3，m优选为0或1；n为0～3，n优选为0或1；R为五至六元亚环烷基或五至六元亚杂环基；所述亚杂环基为环上含有1～3个选自N、O、S的杂原子的环状基团；R优选为Ar为未取代或被卤素取代的苯基，卤素选自氟、氯、溴、碘，优选为氟。2.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式1所示化合物选自式2-1所示化合物和式2-2所示化合物：其中，m、n、Ar的定义与权利要求1中相同。3.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式1所示化合物选自下列化合物：其中，L、n、Ar的定义与权利要求1中相同。4.如权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式1所示化合物选自如下化合物：5.如权利要求1～4中任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，选自如下方法之一：方法一：化合物3a-1与化合物4发生还原胺化反应，生成化合物2-1-1，其中，L和Ar的定义与相应权利要求中相同；方法二：化合物3a-2与化合物4发生还原胺化反应，生成化合物2-1-2，...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈竞康，李佳，熊兵，周宇波，陈越磊，李游，陈亚宾，王晓文，刘同超，苏明波，李聪，汪玉洁，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31