水凝胶组合物及其制造方法技术

本发明专利技术的水凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。水凝胶组合物中，优选两亲性嵌段聚合物以粒径100nm以下的水凝胶微粒的形式存在。水凝胶可以通过将两亲性嵌段聚合物与水系液体混合来制备。水凝胶优选实质上不含有机溶剂。

Hydrogel compositions and their manufacturing methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】水凝胶组合物及其制造方法
本专利技术涉及水凝胶组合物及其制造方法。
技术介绍
在医疗、食品、化妆品等领域中，使用了具有生物降解性的聚合物的凝胶。例如，专利文献1中，公开了使乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP)等水溶性溶剂而成的皮下注射用的凝胶组合物。将该凝胶组合物通过皮下注射导入到生物体内时，溶剂被置换成生物体内的水，聚合物因水分而固化，作为具有药物缓释性的储库型(depot)制剂发挥功能。专利文献2中公开了，通过使PLGA溶解于苯甲酸乙酯等非水溶性溶剂与N-甲基吡咯烷酮等水溶性溶剂的混合溶剂，得到具有药物缓释性的凝胶组合物。专利文献3公开了，在生物降解性嵌段聚合物的有机凝胶中分散水溶性药剂之后，从有机凝胶去除溶剂(分散介质)而形成干凝胶，使干凝胶在水溶液中溶胀，由此得到具有药物缓释性的水凝胶。现有技术文献专利文献专利文献1：WO90/3768号小册子专利文献2：WO98/27963号小册子专利文献3：WO2013/86015号小册子
技术实现思路
专利技术要解决的问题如上所述的药物缓释性的凝胶组合物在给药到生物体内后，在体内停留几天至几个月，因此有时会引发给药部位的炎症。因此，在细胞移植用的载体基材等用途中，要求开发在作为向生物体内运送目标物质的载体发挥作用后迅速分解的即效分解性的凝胶组合物。另外，用作凝胶材料的两亲性聚合物通常难溶于水，因此在凝胶的制备时往往使用NMP、低级醇等水溶性有机溶剂(两亲性溶剂)，这些有机溶剂有时会引发给药部位的炎症。因此，对于实质上不含低级醇等有机溶剂的凝胶组合物，存在需求。鉴于以上，本专利技术的目的在于，提供可在不使用有机溶剂的情况下制备、在导入到生物体内后迅速分解的凝胶组合物。用于解决问题的方案本专利技术涉及水凝胶组合物及其制造方法。本专利技术的水凝胶组合物含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。水凝胶组合物中，优选两亲性嵌段聚合物以粒径100nm以下的水凝胶微粒的形式存在。水凝胶组合物优选实质上不含有机溶剂。水凝胶组合物中的有机溶剂的含量优选为0.1重量％以下。水凝胶组合物中的低级醇的含量优选为0.01重量％以下。专利技术的效果本专利技术的水凝胶组合物在注入到水中时在短时间内凝胶结构消失，因此在生物体中的停留时间短。另外，本专利技术的水凝胶组合物能够在不使用低级醇等有机溶剂的情况下制备。因此，本专利技术的水凝胶组合物对生物体的负担小，适合于作为用于细胞移植的载体基材等向生物体给药。附图说明图1为实验例(制作例1～3)中得到的凝胶的照片。图2为实验例1的水凝胶的TEM观察图像。图3为实验例2的水凝胶的TEM观察图像。图4为示出实验例2(向水中注入凝胶)的状况的照片。图5为示出向水中注入凝胶后的经时变化的照片。图6为注入有制作例1的水凝胶的水的TEM观察图像。图7为注入有制作例2的水凝胶的水的TEM观察图像。具体实施方式本专利技术的水凝胶组合物包含具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物、以及作为分散介质的水。[两亲性嵌段聚合物]本专利技术的水凝胶组合物为以具有亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的两亲性嵌段聚合物为主要构成要素的组合物。两亲性嵌段聚合物的亲水性嵌段链具有肌氨酸单元作为单体单元，疏水性嵌段链具有乳酸单元作为单体单元。(疏水性嵌段链)疏水性嵌段链包含10个以上的乳酸单元。聚乳酸具有优异的生物相容性和稳定性。另外，聚乳酸具有优异的生物降解性，因此代谢快，在生物体内的积聚性低。因此，以聚乳酸为构成嵌段的两亲性嵌段聚合物在向生物体、尤其是人体的应用中有用。另外，聚乳酸为结晶性，因此即使在疏水性嵌段链短的情况下，在分散介质的存在下疏水性嵌段链也发生聚集，容易形成物理凝胶。疏水性嵌段链中的乳酸单元数的上限没有特别限制，从使分散介质中的凝胶的结构稳定化的观点出发，优选为1000个以下。疏水性嵌段中的乳酸单元数优选为10～1000个、更优选为15～500个、进一步优选为20～100个。构成疏水性嵌段链的乳酸单元可以为L-乳酸，也可以为D-乳酸。另外，也可以混合存在有L-乳酸和D-乳酸。疏水性嵌段链可以是全部乳酸单元连续，也可以是乳酸单元不连续。疏水性嵌段链中所含的乳酸以外的单体单元没有特别限定，例如可列举出乙醇酸、羟基异丁酸等羟基酸、甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸、谷氨酸甲酯、谷氨酸苄酯、天冬氨酸甲酯、天冬氨酸乙酯、天冬氨酸苄酯等疏水性氨基酸或氨基酸衍生物。(亲水性嵌段链)亲水性嵌段链包含20个以上的肌氨酸单元(N-甲基甘氨酸单元)。肌氨酸的水溶性高。另外，聚肌氨酸由于具有N取代的酰胺，因此能够顺反异构化，并且，由于α碳周围的位阻少，因此具有高柔软性。因此，通过使用聚肌氨酸链作为构成单元，可形成兼具高亲水性和柔软性的亲水性嵌段链。亲水性嵌段链的肌氨酸单元为20个以上时，相邻存在的嵌段聚合物的亲水性嵌段彼此容易聚集，因此容易在作为分散介质的水的存在下形成凝胶。亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数的上限没有特别限制。从使相邻存在的聚合物的疏水性嵌段彼此聚集而使凝胶的结构稳定化的观点出发，亲水性嵌段链中的肌氨酸单元数优选为300个以下。肌氨酸单元数更优选为25～200个、进一步优选为30～100个。亲水性嵌段链可以是全部肌氨酸单元连续，在不损害上述聚肌氨酸的特性的范围内，肌氨酸单元也可以不连续。亲水性嵌段链具有肌氨酸以外的单体单元的情况下，肌氨酸以外的单体单元没有特别限定，例如可列举出亲水性氨基酸或氨基酸衍生物。氨基酸包括α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸，优选为α-氨基酸。作为亲水性的α-氨基酸，可列举出丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。另外，亲水性嵌段可以具有糖链、聚醚等。亲水性嵌段优选在末端(与疏水性嵌段的连接基团部相反侧的末端)具有羟基等亲水性基团。(两亲性嵌段聚合物的结构和合成方法)两亲性嵌段聚合物是使亲水性嵌段链与疏水性嵌段链键合而成的。亲水性嵌段链与疏水性嵌段链可以借由连接基团来键合。作为连接基团，优选使用具有可与作为疏水性嵌段链的结构单元的乳酸单体(乳酸、丙交酯)或聚乳酸链键合的官能团(例如，羟基、氨基等)、以及可与作为亲水性嵌段的结构单元的肌氨酸单体(例如肌氨酸、N-羧基肌氨酸酐)或聚肌氨酸键合的官能团(例如氨基)的连接基团。通过适宜选择连接基团，能够控制亲水性嵌段链、疏水性嵌段链的分支结构。两亲性嵌段聚合物的合成法没有特别限定，可以使用公知的肽合成法、聚酯合成法、缩肽合成法等。详细而言，可以参照WO2009/148121号等来合成两亲性嵌段聚合物。为了调整凝胶的稳定性、生物降解性，优选调整疏水性嵌段链中的聚乳酸的链长、疏水性嵌段链与亲水性嵌段链的链长之比(乳酸单元数与肌氨酸单元数之比)。为了容易控制聚乳酸的链长，优选的是，在两亲性嵌段聚合物的合成时，先合成在一端导入有连接基团的聚乳酸，然后导入聚肌氨酸。通过调整聚合反应中的引发剂与单体的投料比、反应时间、温度等条件，能够调整聚肌氨酸链和聚乳酸链的链长。亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的链长(两亲性嵌段聚合物的分子量)可以通过利用1H-NMR来确认。从提高两亲性嵌段聚合物的生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水凝胶组合物，其含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水凝胶组合物，其含有两亲性嵌段聚合物和作为分散介质的水，所述两亲性嵌段聚合物具备具有20个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链。2.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，所述两亲性嵌段聚合物以粒径100nm以下的水凝胶微粒的形式存在。3.根据权利要求1所述的水凝胶组合物，其中，有机溶剂的含量为0.1重量％以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：松井勇人，川边隆志，
申请(专利权)人：株式会社岛津制作所，
类型：发明
国别省市：日本,JP