一种利奈唑胺的制备方法及精制方法技术

本发明专利技术提供了一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：氢化还原、氨基保护和还原反应。本发明专利技术还提供了一种利奈唑胺的精制方法，包括纯化、精制、转晶、除杂等过程。本发明专利技术的利奈唑胺合成工艺反应简单，反应中使用的试剂安全无毒，反应收率高，且本发明专利技术的精制方法纯化过程简单，无需使用冗杂的层析纯化，本发明专利技术的利奈唑胺的制备方法及精制方法均有利于大规模的工业化生产。

Preparation and purification of linezolid

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺的制备方法及精制方法
本专利技术属于制药领域，具体地说，涉及一种利奈唑胺的制备方法及精制方法。
技术介绍
利奈唑胺是一种人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位，与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成，利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。现有的利奈唑胺合成工艺反应条件复杂，反应中使用的某些试剂或溶剂的毒性大，反应收率低且纯化过程复杂，不利于大规模的工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术中上述的不足，本专利技术的目的在于提供一种利奈唑胺制备方法及精制方法，能够有效解决上述问题，适用于大规模的工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术采用的解决方案是：一种利奈唑胺的制备方法，包括如下步骤：S1：氢化还原：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉在钯碳的作用下，以甲酸铵为供氢体进行催化转移氢化使其中的一个硝基氢化为氨基，得到3-氟-4-吗啉基苯胺；S2：氨基保护：在步骤S1得到的反应液中直接进行氨基保护反应，由3-氟-4-吗啉基苯胺上的氨基上的氢原子取代氯甲酸苄酯上的氯原子，得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺；S3：还原反应：将N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺在叔丁醇锂的作用下与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应，得到利奈唑胺粗品。步骤S1、S2、S3的反应方程式(即利奈唑胺的制备方法的合成路线)为：作为优选地，步骤S1的具体反应步骤为：S11：在反应釜中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉、溶剂Ⅰ和甲酸铵，搅拌均匀，并降温至-10～10℃；S12：分次加入钯碳，反应进行1.5～2.5h；S13：进行分阶段升温反应，整个反应过程持续7～12h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5～15℃；S14：过滤除掉钯碳，得到含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。作为优选地，溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲醇。作为优选地，步骤S2的具体反应步骤为：S21：在反应釜中加入碳酸氢钠、水和丙酮，搅拌均匀；S22：将步骤S14得到的溶液Ⅰ和氯甲酸苄酯加入反应釜中，搅拌进行反应；S23：过滤，得到固体Ⅰ；S24：将步骤S23得到的固体Ⅰ经乙酸乙酯回流后在石油醚中析晶；S25：步骤S24的晶体经过滤干燥后得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。作为优选地，步骤S3的具体反应步骤为：S31：向反应釜中加入溶剂Ⅱ、催化剂Ⅰ和步骤S26制得的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，搅拌1.5h～2.4h，反应液降温至-10℃-10℃；S32：向反应釜中加入溶剂Ⅲ，搅拌1.5h～2.5h；S33：向反应釜中分次加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，进行分阶段升温反应，整个反应过程持续40～60h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0℃～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5℃～15℃；S34：反应结束后，向反应釜中加入氯化铵饱和溶液、氯化钠饱和溶液、纯水和二氯甲烷，搅拌后分层；S35：将二氯甲烷层浓缩后经乙酸乙酯回流得到利奈唑胺粗品。作为优选地，溶剂Ⅱ为四氢呋喃，催化剂Ⅰ为叔丁醇锂，溶剂Ⅲ为N，N-二甲基甲酰胺和甲醇。作为优选地，步骤S1中，4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉与甲酸铵的摩尔比满足1～2:2～4；步骤S2中，氯甲酸苄酯的加入量与步骤S1中4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉的摩尔比满足1～2:1～2.5；步骤S3中N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺的摩尔比满足1～2:1～2.5。一种利奈唑胺的精制方法，包括如下步骤：S4：纯化：S41：将步骤S3所得的利奈唑胺粗品在甲醇中回流溶解，除去部分在甲醇中溶解的杂质及颜色，得到利奈唑胺纯化1；S42：将利奈唑胺纯化1在乙醇水溶液中回流溶解，除去部分在乙醇水溶液中溶解的杂质及颜色，得到利奈唑胺纯化2；S5：精制：将利奈唑胺纯化2在乙醇水溶液中回流溶解，再加入活性炭，进一步吸附物料色素，得到利奈唑胺精制品；S6：转晶：将利奈唑胺精制品先在乙酸乙酯中回流，干燥后再在甲苯中进行转晶，得到利奈唑胺转晶品；S7：除杂：将利奈唑胺转晶品在石油醚中打浆除去转晶过程中残留的甲苯，得到利奈唑胺原料药。作为优选地，步骤S6中，利奈唑胺精制品在甲苯中加热回流5～8h，回流温度100℃～120℃。作为优选地，转晶品的X射线衍射图中，在衍射角度(2θ)＝(7.43°±0.20°、13.47°±0.20°、14.72°±0.20°、20.95°±0.20°、22.16°±0.20°、25.41°±0.20°、29.75°±0.20°)处有特征吸收峰。本专利技术的有益效果是：1.本专利技术的利奈唑胺的制备方法，不再使用高压氢化，而使用甲酸铵这一类新型供氢体试剂，反应条件温和，在常压下即可进行，消除了高压氢化反应的危险性；此外，本专利技术的利奈唑胺的制备方法反应全程在小于50℃的温度下进行，反应条件几乎满足常温常压的条件，整个反应过程安全可靠；2.本专利技术的利奈唑胺的制备方法，针对钯碳催化的化学还原反应特性进行投料方式控制与阶段升温控制，有效控制容易产生的去氟杂质；在缩合反应过程中调控工艺条件降低部分叔丁醇锂的碱性，更好促进恶唑烷酮的形成；从而能能够有效提高反应收率，促使制备利奈唑胺粗产品总收率大于60％；3.本专利技术的利奈唑胺的制备方法，将氨基保护反应直接在氢化还原反应的产物溶液中进行反应，无需对氢化还原反应产物进行处理，减少了操作工序，节省了制备时间，使得反应过程简化。4.本专利技术的利奈唑胺的制备方法及精制方法，试剂消耗量少，所用试剂安全易处理，整个工艺能有效地处理和控制有机溶剂，对环境不造成污染，不使用毒性大的溶剂、试剂；5.本专利技术的利奈唑胺的制备方法及精制方法，制得的利奈唑胺晶型的X射线衍射图，在衍射角度(2θ)＝(7.43°±0.20°、13.47°±0.20°、14.72°±0.20°、20.95°±0.20°、22.16°±0.20°、25.41°±0.20°、29.75°±0.20°)处有特征吸收峰，避开了现有的利奈唑胺晶型，得到新的晶型，且该晶型具有更好的稳定性；6.本专利技术的利奈唑胺的制备方法及精制方法，无需使用柱层析分离纯化工艺，操作简单，易于工业放大，同时所获得的产品纯度明显提高。附图说明图1为本专利技术的利奈唑胺的制备过程的合成路线图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：氢化还原：将4‑(2‑氟‑4‑硝基苯基)吗啉在钯碳的作用下，以甲酸铵为供氢体进行催化转移氢化使其中的一个硝基氢化为氨基，得到3‑氟‑4‑吗啉基苯胺；S2：氨基保护：在步骤S1得到的反应液中直接进行氨基保护反应，由3‑氟‑4‑吗啉基苯胺的氨基上的氢原子取代氯甲酸苄酯上的氯原子，得到N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺；S3：还原反应：将N‑苄氧羰基‑3‑氟‑4‑(4‑吗啉基)苯胺在叔丁醇锂的作用下与(S)‑N‑(2‑乙酰氧基‑3‑氯丙基)乙酰胺反应，得到利奈唑胺粗品。

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：氢化还原：将4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉在钯碳的作用下，以甲酸铵为供氢体进行催化转移氢化使其中的一个硝基氢化为氨基，得到3-氟-4-吗啉基苯胺；S2：氨基保护：在步骤S1得到的反应液中直接进行氨基保护反应，由3-氟-4-吗啉基苯胺的氨基上的氢原子取代氯甲酸苄酯上的氯原子，得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺；S3：还原反应：将N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺在叔丁醇锂的作用下与(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺反应，得到利奈唑胺粗品。2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体反应步骤为：S11：在反应釜中加入4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉、溶剂Ⅰ和甲酸铵，搅拌均匀，并降温至-10～10℃；S12：分次加入钯碳，反应进行1.5～2.5h；S13：进行分阶段升温反应，整个反应过程持续7～12h，分为至少两个温度阶段，其中，最低温度阶段的温度为0～15℃，且相邻两个温度阶段之间的温度差为5～15℃；S14：过滤除掉钯碳，得到含3-氟-4-吗啉基苯胺的溶液Ⅰ。3.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃和甲醇。4.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S2的具体反应步骤为：S21：在反应釜中加入碳酸氢钠、水和丙酮，搅拌均匀；S22：将步骤S14得到的溶液Ⅰ和氯甲酸苄酯加入反应釜中，搅拌进行反应；S23：过滤，得到固体Ⅰ；S24：将步骤S23得到的固体Ⅰ经乙酸乙酯回流后在石油醚中析晶；S25：步骤S24的晶体经过滤干燥后得到N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺固体。5.根据权利要求4所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，步骤S3的具体反应步骤为：S31：向反应釜中加入溶剂Ⅱ、催化剂Ⅰ和步骤S26制得的N-苄氧羰基-3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺，搅拌1.5h～2.4h，反应液降温至-10℃-10℃；S32：向反应釜中加入溶剂Ⅲ，搅拌1.5h～2.5h；S33：向反应釜中分次加入(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙基)乙酰胺，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李维，尹大恒，黄永利，
申请(专利权)人：四川美大康华康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51