一种利奈唑胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种利奈唑胺的制备方法，以3‑氟‑4‑吗啉基苯胺为起始原料，首先与(S)‑(+)‑N‑(2,3‑乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺反应生成中间体1，然后与羰基化试剂反应合环生成中间体2，再经过氨解反应和乙酰化反应，得到目标化合物。本发明专利技术解决了现有技术中利奈唑胺制备方法安全性差，条件苛刻，杂质多和收率低等不适宜工业化生产的问题，本路线起始物料便宜易得，操作简便，避免使用危险试剂，所用溶剂易回收套用，反应收率较高，终产品纯度高达99.9%以上，适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利奈唑胺的制备方法
本专利技术涉及一种医药原料药利奈唑胺的制备方法。
技术介绍
近年来，大量耐药细菌的出现，困扰着全球临床及公众健康，并且该种情况愈发严重。因此，开发具有新型作用机制、结构新型的抗菌药物在细菌感染的治疗中日益重要。由美国辉瑞公司研制开发的利奈唑胺作为人工合成的唑烷酮类抗生素，用于治疗革兰性阳性（G+）球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎、社区获得性肺炎、复杂性皮肤或皮肤软组织感染以及万古霉素肠球菌感染。利奈唑胺作为目前临床上使用的一种唑烷酮类抗生素，含有一个手性中心，其结构式为利奈唑胺的制备方法在US5688792、US5837870、WO2006004922、J.Med.Chem.39(3),673-679,1996、TetrahedronLett.，40(26)，4855，199、US4150029、US4250318、US4476136、US4340606、US4461773、J.Med.Chem.32，1673(1989)、J.Med.Chem.2005,48(19),5900-5908,TetrahedronLett.，45，13本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利奈唑胺的制备方法，其包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种利奈唑胺的制备方法，其包括如下步骤：1）以3-氟-4-吗啉基苯胺（起始物料1）与(S)-(+)-N-(2,3-乙氧基丙基)邻苯二甲酰亚胺（起始物料2）为起始物料，在极性质子性溶剂或极性非质子性溶剂，进行亲核反应制得中间体1；2）中间体1与适当的羰基化试剂在弱碱及催化剂作用下环合得到中间体2；3）中间体2在极性溶剂中进行脱保护得到中间体3；4）中间体3在弱碱存在下与乙酰化试剂进行反应得到目标化合物利奈唑胺。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备中间体所用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，优选乙醇；反应温度为50-90℃，优选60-80℃；反应时间为10-24小时，优选12-16小时；起始物料1与起始物料2的摩尔比例为1:1-1:1.5，优选1:1-1:1.2；析晶温度为10-50℃，优选15-35℃。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备中间体2：所用中间体1无需纯化；所用催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺和吡啶；优选DMAP；催化剂用量为1-100%（摩尔量，以中间体1计），优选1-20%；所用羰基化试剂选自：羰基二咪唑、碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕新安，张同波，周受辛，
申请(专利权)人：华夏生生药业北京有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11