一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法。发明专利技术提供了一种化合物Ⅲ的合成方法，通过3步反应进行制备，收率提高，生产容易控制；同时提供一种化合物Ⅳ的合成方法，即化合物Ⅲ和二苯二硫醚通过“一锅自催化循环”反应生成化合物Ⅳ；以及通过上述反应制备巴罗萨韦玛波酯中间体Ⅷ的方法。该制备方法发现了“一锅自催化循环”反应，解决了苯硫酚剧毒、管制的问题，为巴罗萨韦玛波酯提供了一条安全、适宜工业化生产的合成方法。

A synthesis method of barosaviramabo ester intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种巴罗萨韦玛波酯中间体的合成方法
本专利技术涉及一种医药中间体的合成方法，尤其涉及新发现的“一锅自催化循环”反应及制备巴罗萨韦玛波酯中间体的方法。
技术介绍
流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染性疾病，世界卫生组织预估每年流感病例约为300万至500万，造成约25万至50万人死亡。巴罗萨韦玛波酯是盐野义公司研发的新型抗流感药物，于2018年2月23日在日本获批上市，用于治疗成人及儿童的甲型和乙型流感。巴罗萨韦玛波酯是近20年来第一例具有新型作用机制的抗流感药物，通过抑制流感病毒的cap-依赖型核酸内切酶，来抑制病毒的转录和复制。现有抗流感药物的作用机制都是通过靶向神经氨酸酶(Neuraminidase)来防止病毒在体内传播。与这些药物相比，巴罗萨韦玛波酯靶向作用于病毒复制周期的更早阶段，起效更快。巴罗萨韦玛波酯作为新一代抗流感药物，具有很大的研发意义及市场前景。目前关于巴罗萨韦玛波酯的合成方法主要是通过化合物母核结构的上下两个片段连接而成。专利CN109311911A公开了一种制备下片段中间体8-二氟二苯并[b,e]硫杂七环-11(6H)-醇(即下路线中的化合物19)的方法。C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物Ⅲ的合成方法，其特征在于，包括如下反应步骤：

【技术特征摘要】
1.一种化合物Ⅲ的合成方法，其特征在于，包括如下反应步骤：其中R1，R2独立地选自C1～C6烷基或可经C-C、O、N相连形成3～6元杂环。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ由以下步骤获得：1a)3,4-二氟苯甲酸与酰氯反应生成3,4-二氟苯甲酰氯，1b)3,4-二氟苯甲酰氯在有机溶剂和水混合溶剂中，与R1、R2双取代的氨基在无机碱作用下反应生成化合物Ⅰ，其中R1，R2如权利要求1所述定义；优选地，R1，R2均为乙基。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1a)中，所述酰氯选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯或三氯氧磷，溶剂选自N’N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、吡啶中的一种或多种，反应温度为0～40℃；优选地，酰氯为草酰氯，溶剂为N’N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，反应温度为室温；步骤1b)中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N’N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种，反应温度为0～40℃；优选地，无机碱为碳酸钾，有机溶剂为二氯甲烷，反应温度为室温；步骤2中，所述Li试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂，所述配体为任选的四甲基乙二胺、四甲基哌啶，溶剂选自四氢呋喃、正己烷、环己烷、乙醚的一种或几种，温度为-80℃～室温；优选地，Li试剂为正丁基锂，配体为四甲基乙二胺，溶剂为四氢呋喃，温度为-80℃～-75℃滴加完毕后自然升温；步骤3中，酸选自盐酸、稀硫酸的任意一种，溶剂为任选的水、二氧六环、醋酸、甲酸、乙腈中的一种或多种，温度为室温～回流；优选地，酸为盐酸，溶剂为水，温度为回流。4.一种化合物Ⅳ的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：王祖元，夏亮，甄志彬，赵寅堡，高院院，段浩田，韩保嘉，袁景洋，张明刚，霍彩霞，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司，北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11