【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种川芎嗪及其盐的制备方法和其应用。
技术介绍
1、川芎嗪，又名四甲基吡嗪(结构见下式i)，具有抗血小板聚集，扩张小动脉，改善微循环、活血化瘀的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。目前上市产品有盐酸川芎嗪及磷酸川芎嗪，剂型包括注射剂、滴丸、胶囊、片剂等，治疗适应症包括闭塞性脑血管疾病如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞及其它缺血性血管疾病如冠心病、脉管炎等。
2、
3、现有报道的川芎嗪的制备方法均不适于大规模工业化生产，开发具有安全、环保、节能、高效等优势的川芎嗪的生产工艺具有重要的产业价值。
技术实现思路
1、本专利技术一方面的目的在于提供一种川芎嗪的制备方法，所述方法为：
2、(1)3-羟基-2-丁酮与乙酸铵和双氧水发生反应生成川芎嗪，其中反应溶剂为水，反应温度为80-110℃，
3、(2)后处理得川芎嗪，
4、所述步骤(1)中3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和双氧水中的任一种采用滴加的方式加入，或者3-羟基-2-丁酮、乙酸铵和双氧水中的任意两种采用分别同时滴加或者混合后再滴加的方式加入反应体系，
5、所述滴加是先将反应体系升温至60～70℃进行滴加，且滴加过程控制温度不超过90℃。
6、本专利技术优选的实施方案中，3-羟基-2-丁酮与乙酸铵的摩尔比为1:1.4-2.0，优选为1:1.6-1.8，更优选为1：1.7。
7、本专利技术优选的实施方案中，双氧水中过氧
8、本专利技术优选的实施方案中，3-羟基-2-丁酮与过氧化氢的摩尔比为1:0.2-0.8，优选为1:0.4-0.6，更优选为1：0.57。
9、本专利技术优选的实施方案中，3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为1:1.5-4.5，优选为1:2-4，更优选为1：3。
10、本专利技术优选的实施方案中，步骤(1)的反应温度为90～100℃。
11、本专利技术优选的实施方案中，步骤(1)的反应时间为30min-120min，优选为30min-60min，更优选为30min-45min。
12、本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)后处理具体为：降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
13、本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中降温至-5～5℃析晶。
14、本专利技术优选的实施方案中，步骤(2)中用水洗涤滤饼。
15、本专利技术优选的实施方案中，所述方法的具体操作为：向反应容器中，加入水，搅拌下加入3-羟基-2-丁酮和乙酸铵，升温至60～70℃，滴加入双氧水，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
16、本专利技术优选的实施方案中，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和双氧水，搅拌下加入3-羟基-2-丁酮，升温至60～70℃，滴加入配制好的乙酸铵水溶液，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
17、本专利技术优选的实施方案中，所述方法的具体操作为：将3-羟基-2-丁酮溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和双氧水，搅拌下加入乙酸铵，升温至60～70℃，滴加入配制好的3-羟基-2-丁酮水溶液，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
18、本专利技术优选的实施方案中，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和3-羟基-2-丁酮，开启搅拌，升温至60～70℃，分别同时滴加入上述配制好的乙酸铵水溶液和双氧水，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
19、本专利技术优选的实施方案中，乙酸铵水溶液和双氧水分别滴加结束的时间相差不超过5-20min。
20、本专利技术优选的实施方案中，乙酸铵水溶液和双氧水分别滴加结束的时间相差不超过5-10min。
21、本专利技术优选的实施方案中，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用，将配制好的乙酸铵水溶液与双氧水混合形成混合溶液1，向反应容器中加入剩余纯化水和3-羟基-2-丁酮，开启搅拌，升温至60～70℃，滴加入上述混合溶液1，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
22、本专利技术优选的实施方案中，所述制备的川芎嗪进一步与酸反应，生成川芎嗪盐。
23、本专利技术另一方面的目的在于提供上述制备方法在工业化制备川芎嗪中的应用。
24、本专利技术另一方面的目的在于提供上述制备方法在工业化制备川芎嗪盐中的应用。
25、本专利技术优选的实施方案中，所述制备的川芎嗪盐为磷酸川芎嗪。
26、本专利技术优选的实施方案中，所述制备的川芎嗪盐为盐酸川芎嗪。
27、除非另有说明，本专利技术涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本专利技术涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比(ml/g)；本专利技术涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比(g/ml)；其余为重量/重量百分比。
28、与现有技术相比，本专利技术具备以下有益效果：
29、本专利技术制备川芎嗪的工艺原料简单、易得，价格低廉，反应时间短，总体收率高，产物纯度好。本专利技术的工艺减少了三废的产生，节能环保，尤其适于大规模生产。
30、本专利技术通过采用滴加加入部分反应物料的方式，避免了川芎嗪制备中出现的迅速冲温现象，避免了大生产中反应体系喷料以及爆炸的风险，有效保护人身安全。
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1.一种川芎嗪的制备方法，所述方法为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3-羟基-2-丁酮与乙酸铵的摩尔比为1:1.4-2.0，优选为1:1.6-1.8，更优选为1：1.7，所述双氧水中过氧化氢的含量为25-35wt％，优选为28-32wt％，更优选为30wt％，所述3-羟基-2-丁酮与过氧化氢的摩尔比为1:0.2-0.8，优选为1:0.4-0.6，更优选为1：0.57，所述3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为1:1.5-4.5，优选为1:2-4，更优选为1：3。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为90～100℃，步骤(1)的反应时间为30min-120min，优选为30min-60min，更优选为30min-45min，所述步骤(2)后处理具体为：降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体，优选降温至-5～5℃析晶，优选用水洗涤滤饼。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：向反应容器中，加入水，搅拌下加入3-羟基-2-丁酮和乙酸铵，升温至60～70
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和双氧水，搅拌下加入3-羟基-2-丁酮，升温至60～70℃，滴加入配制好的乙酸铵水溶液，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：将3-羟基-2-丁酮溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和双氧水，搅拌下加入乙酸铵，升温至60～70℃，滴加入配制好的3-羟基-2-丁酮水溶液，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和3-羟基-2-丁酮，开启搅拌，升温至60～70℃，分别同时滴加入上述配制好的乙酸铵水溶液和双氧水，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体，其中乙酸铵水溶液和双氧水分别滴加结束的时间相差不超过5-20min，优选不超过5-10min。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用，将配制好的乙酸铵水溶液与双氧水混合形成混合溶液1，向反应容器中加入剩余纯化水和3-羟基-2-丁酮，开启搅拌，升温至60～70℃，滴加入上述混合溶液1，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
9.权利要求1-8任一项所述的方法制备的川芎嗪进一步与酸反应，生成川芎嗪盐。
10.权利要求1-8任一项所述的方法在工业化制备川芎嗪或权利要求1-9任一项所述的方法在工业化制备川芎嗪盐中的应用，优选所述川芎嗪盐为磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪。
...【技术特征摘要】
1.一种川芎嗪的制备方法，所述方法为：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述3-羟基-2-丁酮与乙酸铵的摩尔比为1:1.4-2.0，优选为1:1.6-1.8，更优选为1：1.7，所述双氧水中过氧化氢的含量为25-35wt％，优选为28-32wt％，更优选为30wt％，所述3-羟基-2-丁酮与过氧化氢的摩尔比为1:0.2-0.8，优选为1:0.4-0.6，更优选为1：0.57，所述3-羟基-2-丁酮与水的重量体积比(g/ml)为1:1.5-4.5，优选为1:2-4，更优选为1：3。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为90～100℃，步骤(1)的反应时间为30min-120min，优选为30min-60min，更优选为30min-45min，所述步骤(2)后处理具体为：降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体，优选降温至-5～5℃析晶，优选用水洗涤滤饼。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：向反应容器中，加入水，搅拌下加入3-羟基-2-丁酮和乙酸铵，升温至60～70℃，滴加入双氧水，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过滤，洗涤滤饼，得固体。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作为：将乙酸铵溶于一部分纯化水中备用；向反应容器中加入剩余纯化水和双氧水，搅拌下加入3-羟基-2-丁酮，升温至60～70℃，滴加入配制好的乙酸铵水溶液，滴毕，于90～100℃反应30min-45min，降温析晶，过...
【专利技术属性】
技术研发人员：曾恩佑，李录义，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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