【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化合物领域，具体涉及cyp11b2抑制剂化合物、药物组合物及其应用。
技术介绍
1、难治性高血压(resistant hypertension)又称顽固性高血压，其定义为：应用3种作用机制互补的降压药(其中一种为利尿剂)治疗后血压仍不能达标，或者需要≥4种降压药物治疗方能使血压达标(＜130/80mmhg)，即可诊为顽固性高血压。我国临床实践中诊断顽固性高血压的界值为140/90mmhg。目前难治性高血压现有治疗手段主要包括药物干预：优化利尿剂治疗、盐皮质激素、联合治疗等；以及非药物干预：改变生活方式、dash饮食、减少盐摄入量、限制饮酒等。
2、醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的盐皮质激素，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡。醛固酮的分泌可通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)实现。即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮，使肾脏重吸收钠离子增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠离子和水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。
3、醛固酮增多症(简称原醛症，pa)是由肾上腺皮质分泌过多的醛固酮而引起的高血压和低血钾综合征。pa是继发性高血压的常见原因，并且在患有顽固性高血压的患者中pa的患病率范围为14％-21％。最新证据显示醛固酮的增多与心血管和心脏
4、除了促进肾脏保钠排钾，以维持水盐平衡的功能外，醛固酮的另一重要作用是以自分泌或旁分泌方式与局部组织的mr结合，调控靶器官功能。醛固酮可通过基因组的作用，即与胞内受体结合，调节不同靶基因表达和蛋白翻译；或者通过非基因组的快速作用，即不依赖胞内受体及转录和翻译的过程产生效应，该作用不被螺内酯等醛固酮受体拮抗剂所阻断。目前对醛固酮非基因组效应的研究越来越多，已发现醛固酮的非基因组信号通路涉及环磷酸腺苷(camp)、三磷酸肌醇(ip3)、钙离子(ca2+)、蛋白激酶c(pkc)、细胞外信号调节激酶(erk1/2)、磷脂酰肌醇3－激酶(pi3k)、非受体酪氨酸激酶(c－src)、血管紧张素ⅱ(angⅱ)、表皮生长因子受体(egfr)、nadph氧化酶/活性氧(ros)、一氧化氮合成酶(nos)、na+/h+交换蛋白(nhe)等。
5、除高血压外，近些年来，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识。人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管no的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的no。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。有动物实验中表明，醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤；醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。在心脏纤维化方面，一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善(4-18％)。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关性。这表明左室功能障碍和纤维化是一个并行的过程，并且可被醛固酮拮抗剂所逆转。
6、人类肾上腺皮质有两种细胞色素p450同工酶(cyp11b1即p450c11，cyp11b2即p450c11aldo)具有11β-羟化酶活性，两种同工酶均能使11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇11β-羟化，分别催化皮质醇和皮质酮的合成。cyp11b1基因编码p450c11，其分子量约51kd，在束状带呈高表达，主要参与皮质醇的合成，受acth调节。cyp11b2基因编码醛固酮合酶(p450c11aldo)，其分子量49kd，主要在球状带表达，受肾素-血管紧张素系统调控，cyp11b2具有11β-羟化酶活性，同时有18-羟化酶和18-氧化酶活性，参与醛固酮的合成。cyp11b1和cyp11b2均定位于8号染色体长臂8q21-22上，其氨基酸序列有93％的同源性。如此高度的同源性，提示开发高选择性cyp11b2的抑制剂是一个重大挑战。lci-699(osilodrostat)是临床开发中的第一个醛固酮合酶抑制剂，低剂量可抑制醛固酮分泌并降低高血压患者的血压，但也会抑制cyp11b1从而抑制皮质醇合成，这些结果阻碍其在临床上用于治疗高血压。
7、目前，盐皮质激素受体拮抗剂(mra)为治疗原发性醛固酮增多症的首选药物。螺内酯是非特异性盐皮质激素受体拮抗剂，对射血分数降低型心衰、难治性高血压、醛固酮增多症等疾病疗效显著，同时还可减少慢性肾病患者的蛋白尿，延缓慢性肾病进展。但由于螺内酯的选择性低，存在抗雄激素和孕激素相关副作用。相比而言，第二代盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮的选择性高，不良反应也大大降低，但其阻断盐皮质激素受体的作用低于螺内酯40倍。非甾体类代表mra以第三代盐皮质激素受体拮抗剂，包括非奈利酮、埃沙西林酮、阿帕利酮等为代表。与依普利酮和螺内酯相比，非奈利酮对mr的选择性更高，对其他类固醇受体和离子通道的影响较小，在肾脏中的累积量更大。非奈利酮的亲脂性更低，极性更高，不通过血脑屏障。非奈利酮没有活性代谢物，半衰期短，高钾血症可以更快地被纠正，对血压影响较小。埃沙西林酮是另一种新型非甾体盐皮质激素受体激动剂，已在日本获批用于治疗高血压和糖尿病肾病。由于与依普利酮和螺内酯相比，埃沙西林酮对盐皮质激素受体的效力和选择性较高，因此高钾血症、女性乳房发育、闭经和阳萎风险较小。第三代盐皮质激素受体拮抗剂有选择性高于螺内酯，而抗盐皮质激素受体的作用高于依普利酮的特点。前两代甾体类mra都有高血钾，男性阳痿，乳房发育；女性闭经等不良反应发生。虽然第三代的非甾体非奈利酮提高了选择性，当仍有高血钾的安全性问题；目前获批的适应症为，伴有慢性肾病(ckd)的2型糖尿病患者。mr和糖皮质激素受体和孕激素受体，雄激素受体等有保守的同源序列；mr除了醛固酮配体之外，还有其他配体，比如糖皮质激素和孕激素。因此，mra面临选择性差，安全性不好的问题。
8、baxtrostat是一种小分子药物，对cyp11b2具有高度选择性，可通过抑制cyp11b2酶(亦称为醛固酮合酶)来抑制醛固酮合成。研究表明，除降低血浆醛固酮水平和血压外，baxdrostat对血浆皮质醇水平没有实质性影响。使用baxdrostat抑制醛固酮合成或可扩大难治性高血压治疗药物的可能选择。其抑制醛固酮合成的获益也可能会超出难治性高血压本身，因为醛固酮水平升高与肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的病理生理学有关。
9、因此，寻找能够实现效力与选择性更好的cyp11b2抑制剂，并且在实现治疗剂和方法以解决目前在治疗和预防疾病、障碍和其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自苯环、5-6元杂环或5-6元杂芳环；
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rc与环A中的原子连接形成无取代或任选被一个、两个或更多个R”取代的下列基团：饱和或部分不饱和的C5-6碳环或5-6元杂环；每个R”相同或不同，彼此独立地选自CN、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，或者连接在同一个碳原子上的两个R”与其连接的碳原子共同形成C3-6环烷基环；
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，W选自-C(R8)(R9)-；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物选自如下所示的结构：
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、
8.权利要求1-6任一项所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐中的至少一种或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的应用，
9.一种用于诊断、预防和/或治疗难治性高血压、醛固酮增多症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者单独施用有效量的至少一种权利要求1-6任一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物，或任选地，和至少一种其他类型的治疗剂组合。
10.根据权利要求8所述的应用或根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述疾病或病症与醛固酮分泌增加有关；优选地，所述化合物可抑制醛固酮，并且对血浆皮质醇水平没有实质性影响。
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、酯、前药或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环a选自苯环、5-6元杂环或5-6元杂芳环；
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，rc与环a中的原子连接形成无取代或任选被一个、两个或更多个r”取代的下列基团：饱和或部分不饱和的c5-6碳环或5-6元杂环；每个r”相同或不同，彼此独立地选自cn、卤素、c1-6烷基或c1-6烷氧基，或者连接在同一个碳原子上的两个r”与其连接的碳原子共同形成c3-6环烷基环；
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，w选自-c(r8)(r9)-；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述式(i)所示的化合物选自如下所示的结构：
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
7...
【专利技术属性】
技术研发人员：沈光远，吕玥，胡治隆，杨方龙，王思勤，金磊，
申请(专利权)人：长春金赛药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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