一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术实施例涉及一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用。该靶向FAP酶的喜树碱类化合物由10‑二氟甲基喜树碱类化合物和脯氨酸类衍生物作为起始物，分别经取代和修饰，再将两者所得物进行反应，最终得到该靶向FAP酶的喜树碱类化合物。该制备方法步骤简单，操作方便，对设备的要求低，可高效地得到上述喜树碱类化合物。该靶向FAP酶的喜树碱类化合物具有较佳的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中具有广阔的应用前景。

A Camptothecin Compound Targeting FAP Enzyme and Its Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
喜树碱是一种天然的植物生物碱，该分子为五环结构，含有一个吡咯[3,4-b]喹啉环，一个共轭吡啶环和一个α-羟基六元内脂环(见下式)。喜树碱可以用于治疗多种恶性肿瘤，如骨癌、肝癌、膀胱癌和白血病等。1985年，Hisang等发现喜树碱及其衍生物是以DNA拓扑异构酶I作为标靶抑制生物体内DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。成纤维细胞激活蛋白酶(FibroblastActivationProtein，FAP酶)是一种膜丝氨酸肽酶，是II型丝氨酸蛋白酶家族成员之一，具有二肽肽酶及胶原酶活性，在肿瘤微环境中表达FAP的肿瘤相关成纤维细胞是最早被鉴定的一种肿瘤间质细胞类型。FAP酶由肿瘤间质中的成纤维细胞与癌细胞相互作用而活化，是肿瘤微环境中最主要的宿主细胞，具有促进瘤细胞生长、侵袭及免疫抑制的作用，而且基因组稳定不易耐药，因而可以成为肿瘤免疫治疗的新靶标。人体正常细胞中一般很少有FAP酶，但其在人体肿瘤微环境中(TME,tumormicroenvironment)的存在比血浆中大10-100倍。通过将细胞毒性小分子药物与特殊的多肽交联使其形成暂时无活性的前体药物，然后将其输送至肿瘤组织，利用FAP的肽键专一性肽链切酶活性，使前体药物得以释放，达到杀伤靶细胞(癌细胞)的作用。
技术实现思路
本专利技术实施例的第一个方面提供一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其可作为使肿瘤FAP酶能特异降解的前药。其在体外无活性，进入机体后，在肿瘤部位产生高浓度活性药物，发挥肿瘤抑制作用，减少用药量，降低毒性。本专利技术实施例的第二个方面提供一种上述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的制备方法，其步骤简单，操作方便，对设备的要求低，可高效地得到上述靶向FAP酶的喜树碱类化合物。本专利技术实施例的第三个方面提供一种上述靶向FAP酶的喜树碱类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。具体来说，本专利技术实施例的第一个方面提供一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，所述化合物的结构式如式1所示，式1中，R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基，R1的结合位点为苯环上未取代的三个位点中的任一个；R2选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R3选自氢、氨基、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基。本专利技术实施例所指的氨基是既包括氮原子与两个氢相连的-NH2，也包括-NH2中的一个或两个氢原子被烷基、烷氧基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基取代后的基团，例如-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-NHCH2CH3，-NHOCH2CH3，-NHCOCH3，-NHCOOCH3，-NHCbz等。C1～C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1～C6取代烷基是指C1～C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、氨基、羟基、烷氧基、芳基或杂环取代后的基团。所述杂环包括但不限于呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪及其衍生物。进一步的，所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式2所示，式2中，R1选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R2选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R3选自氢、氨基、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基。C1～C4烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1～C4取代烷基是指C1～C4烷基中的至少一个氢原子被卤素、氨基、羟基、烷氧基、芳基或杂环取代后的基团。所述杂环包括但不限于呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪及其衍生物。进一步的，式2中，R1选自氢或R4、R5分别选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基或芳基；R2选自氢、乙基或R3为-NHR6，R6选自氢、苄氧基羰基或乙酰基。本专利技术实施例的第二个方面提供一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物的制备方法，所述制备方法包括：采用10-二氟甲基喜树碱类化合物与Boc-甘氨酸反应得到甘氨酸酯类中间体，将甘氨酸酯类中间体与盐酸反应得到取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体；将脯氨酸类衍生物与氨基乙酸酯反应得到脯氨酸类中间体，将脯氨酸类中间体与无机碱类试剂反应得到取代的脯氨酸类化合物；以及将上述取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体与取代的脯氨酸类化合物反应得到所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物；其中，所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式1所示，所述10-二氟甲基喜树碱类化合物的结构式如式3所示；所述甘氨酸酯类中间体的结构式如式4所示；所述取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体的结构式如式5所示，所述脯氨酸类衍生物的结构式如式6所示；所述脯氨酸类中间体的结构式如式7所示；所述取代的脯氨酸类化合物的结构式如式8所示，其中，R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基，R1的结合位点为苯环上未取代的三个位点中的任一个；R2选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R3选自氢、氨基、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基。本专利技术实施例所指的氨基是既包括氮原子与两个氢相连的-NH2，也包括-NH2中的一个或两个氢原子被烷基、烷氧基、酰基、烷氧羰基或芳氧羰基取代后的基团，例如-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH3)2，-NHCH2CH3，-NHOCH2CH3，-NHCOCH3，-NHCOOCH3，-NHCbz等。C1～C6烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1～C6取代烷基是指C1～C6烷基中的至少一个氢原子被卤素、氨基、羟基、烷氧基、芳基或杂环取代后的基团。所述杂环包括但不限于呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪及其衍生物。进一步的，所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式2所示，式2中，R1选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R2选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R3选自氢、氨基、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基。C1～C4烷基可以是直链烷基也可以是支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。C1～C4取代烷基是指C1～C4烷基中的至少一个氢原子被卤素、氨基、羟基、烷氧基、芳基或杂环取代后的基团。所述杂环包括但不限于呋喃、噻吩、哌啶、哌嗪及其衍生物。进一步的，式2中，R1选自氢或R4、R5分别选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基或芳基；R2选自氢、乙基或R3为-NHR6，R6选自氢、苄氧基羰基或乙酰基。进一步的，所述采用10-二氟甲基喜树碱类化合物与Boc-甘氨酸反应得到甘氨酸酯类中间体的步骤中，还加入DCM(二氯甲烷)、EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和DMAP(4-二甲氨基吡啶)，室温下反应进行15-20小时。进一步的，所述将甘氨酸酯类中间体与盐酸反应得到取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体的步骤中，还加入乙酸乙酯溶液，室温下反应进行2-3小时。进一步的，所述将脯氨酸类衍生物与氨基乙酸酯反应得到脯氨酸类中间体的步骤中，还加入DIEA(N,N-二异丙基乙胺)和HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，室温下反应8-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式1所示，

【技术特征摘要】
1.一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，所述化合物的结构式如式1所示，式1中，R1选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基，R1的结合位点为苯环上未取代的三个位点中的任一个；R2选自氢、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基；R3选自氢、氨基、C1～C6烷基或C1～C6取代烷基。2.根据权利要求1所述的靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式2所示，式2中，R1选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R2选自氢、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基；R3选自氢、氨基、C1～C4烷基或C1～C4取代烷基。3.根据权利要求2所述的靶向FAP酶的喜树碱类化合物，其特征在于，式2中，R1选自氢或R4、R5分别选自氢、C1～C6烷基、C1～C6取代烷基或芳基；R2选自氢、乙基或R3为-NHR6，R6选自氢、苄氧基羰基或乙酰基。4.一种靶向FAP酶的喜树碱类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用10-二氟甲基喜树碱类化合物与Boc-甘氨酸反应得到甘氨酸酯类中间体，将甘氨酸酯类中间体与盐酸反应得到取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体；将脯氨酸类衍生物与氨基乙酸酯反应得到脯氨酸类中间体，将脯氨酸类中间体与无机碱类试剂反应得到取代的脯氨酸类化合物；以及将上述取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体与取代的脯氨酸类化合物反应得到所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物；其中，所述靶向FAP酶的喜树碱类化合物的结构式如式1所示，所述10-二氟甲基喜树碱类化合物的结构式如式3所示；所述甘氨酸酯类中间体的结构式如式4所示；所述取代的10-二氟甲基喜树碱类中间体的结构式如式5所示，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：王英召，张旭，刘艳玲，黄小根，
申请(专利权)人：北京海美源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11