【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种拉罗替尼的制备方法和其应用。
技术介绍
1、拉罗替尼于2018年获fda批准上市，用于治疗患有ntrk基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
2、
3、cn107987082a公开了一种拉罗替尼的制备方法，具体路线如下：
4、
5、该路线中，化合物5中的对硝基苯氧基为基因毒警示结构，需对后续产物中可能存在的基因毒杂质进行控制。
6、cn113307812a公开了一种拉罗替尼的制备方法，路线如下：
7、该路线最后一步通过手性还原将吡咯烷酮还原为手性羟基，需要手性还原剂或手性诱导剂，制备的产物手性纯度不容易符合药用要求。
8、鉴于此，本专利技术提供拉罗替尼的制备方法，提高拉罗替尼制备效率，提高收率，提高产品质量的同时对环境更友好。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供拉罗替尼的制备方法，所述方法包括如下步骤：
2、
3、本专利技术的优选技术方案中，步骤四中，化合物3与化合物2的摩尔比为1:1-5。
4、本专利技术的优选技术方案中，步骤四中，化合物3与化合物2的摩尔比为1:1-2。
5、本专利技术的优选技术方案中，所述步骤三中加入碱，所述碱选自有机碱或无机碱。
6、本专利技术的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、n,n-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶
7、本专利技术的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫、甲醇钠、乙醇钠、氟化钾/三氧化二铝、磷酸钾、磷酸钠中的任一种或其组合。
8、本专利技术的优选技术方案中，步骤四中，化合物3与有机碱的摩尔比为1:0.5-3，优选为1:0.8-1.5。
9、本专利技术的优选技术方案中，步骤四中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n.n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。
10、本专利技术的优选技术方案中，步骤四的反应温度为20-100℃。
11、本专利技术的优选技术方案中，步骤四的反应温度为30-80℃。
12、本专利技术的优选技术方案中，步骤四制得的拉罗替尼可分离或不分离。
13、本专利技术的优选技术方案中，步骤四制得的拉罗替尼分离后进一步精制。
14、本专利技术的优选技术方案中，所述精制选自洗涤、悬浮、打浆、重结晶中的任一种或其组合。
15、本专利技术的优选技术方案中，将制得的拉罗替尼干燥。
16、本专利技术的优选技术方案中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥中的任一种或其组合。
17、本专利技术的优选技术方案中，所述干燥温度为20-80℃，优选为30-70℃，更优选为40-60℃。
18、本专利技术的优选技术方案中，步骤四制得的拉罗替尼可进一步制备成其药学上可接受的盐。
19、本专利技术的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自硫酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐中的任一种或其组合。
20、本专利技术的另一目的在于提供一种高纯度的拉罗替尼或其药学上可接受的盐。
21、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的拉罗替尼或其药学上可接受的盐的纯度不低于95.0％。
22、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的拉罗替尼或其药学上可接受的盐的纯度不低于98.0％。
23、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的拉罗替尼或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.0％。
24、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的拉罗替尼或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.5％。
25、本专利技术的优选技术方案中，所述高纯度的拉罗替尼或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.9％。
26、本专利技术的另一目的在于提供所述高纯度拉罗替尼或其药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染的药物中的应用。
27、本专利技术的另一目的在于提供一种化合物3，所述化合物3具有如下结构，
28、
29、本专利技术还提供化合物3的制备方法，所述方法为将化合物4与n-羟基琥珀酰亚胺反应，即得。
30、
31、本专利技术的优选技术方案中，化合物4与n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-5。
32、本专利技术的优选技术方案中，化合物4与n-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1-3。
33、本专利技术的优选技术方案中，步骤三中加入缩合剂。
34、本专利技术的优选技术方案中，所述缩合剂选自n,n′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(dsc)、羰基二咪唑(cdi)、氯甲酸异丁酯、三光气中的任一种或其组合。
35、本专利技术的优选技术方案中，所述步骤三中加入碱，所述碱选自有机碱或无机碱。
36、本专利技术的优选技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、n,n-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、三甲胺、三丙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)中的任一种或其组合。
37、本专利技术的优选技术方案中，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫、甲醇钠、乙醇钠、氟化钾/三氧化二铝、磷酸钾、磷酸钠中的任一种或其组合。
38、本专利技术的优选技术方案中，所述步骤三的溶剂为有机溶剂。
39、本专利技术的优选技术方案中，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n.n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或其组合。
40、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物4与缩合剂的摩尔比为1:1-4，优选1:1-2。
41、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物4与碱的摩尔比为1:0.5-5。
42、本专利技术的优选技术方案中，所述化合物4与碱的摩尔比为1:1-3。
43、本专利技术的优选技术方案中，所述步骤三的反应温度为0-60℃，优选为20-40℃。
44、本专利技术的优选技术方案中，将制得的化合物3精制。
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【技术保护点】
1.一种拉罗替尼的制备方法，所述方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，步骤四中，化合物3与化合物2的摩尔比为1:1-5，优选1:1-2。
3.根据权利要求1所述的方法，所述步骤三中加入碱，所述碱选自有机碱或无机碱。
4.根据权利要求3所述的方法，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三甲胺、三丙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的任一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的方法，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫、甲醇钠、乙醇钠、氟化钾/三氧化二铝、磷酸钾、磷酸钠中的任一种或其组合。
6.根据权利要求3所述的方法，步骤四中，化合物3与有机碱的摩尔比为1:0.5-3，优选为1:0.8-1.5。
7.根据权利要求1所述的方法，步骤四中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基
8.根据权利要求1所述的方法，步骤四的反应温度为20-100℃，优选30-80℃。
9.一种化合物3，所述化合物3具有如下结构，
10.化合物3的制备方法，所述方法为将化合物4与N-羟基琥珀酰亚胺反应，即得。
...【技术特征摘要】
1.一种拉罗替尼的制备方法，所述方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，步骤四中，化合物3与化合物2的摩尔比为1:1-5，优选1:1-2。
3.根据权利要求1所述的方法，所述步骤三中加入碱，所述碱选自有机碱或无机碱。
4.根据权利要求3所述的方法，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、n,n-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吗啉、n-甲基吗啉、n-甲基哌啶、三甲胺、三丙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)中的任一种或其组合。
5.根据权利要求3所述的方法，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化钫、甲醇钠、乙醇钠、氟化钾/三氧化二铝、...
【专利技术属性】
技术研发人员：向松，
申请(专利权)人：北京海美源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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