一种阿伐那非杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿伐那非杂质的制备方法，属于药物合成领域，该方法工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明专利技术以4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸为原料，通过四步反应，实现阿伐那非杂质的合成，本发明专利技术制备得到的阿伐那非杂质，为阿伐那非进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，可开发用于治疗男性勃起功能障碍的药物，具有重要的应用价值。

A Method for the Preparation of Avanafil Impurities

【技术实现步骤摘要】
一种阿伐那非杂质的制备方法
本专利技术属于药物合成领域，尤其涉及一种阿伐那非杂质的制备方法。
技术介绍
勃起功能障碍(ED)是一种常见的男性疾病并且患病率随着年龄的增长而增加，美国马萨诸塞州男性衰老研究(MMAS)表明，男性在40～70岁的ED患病率为52％，而70岁以上的为70％。随着老年人口的比例不断增加，预计到2025年受到ED影响的男性会有3.2亿，他们中的大多数预计将寻求医学治疗来治愈这种疾病。阿伐那非(Avanafil，StendraTM)为白色结晶性粉末，其化学名称为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺，是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物。阿伐那非是一种于2012年4月获US-FDA准用于治疗ED的口服速效高选择性磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5i)，通过抑制PDE5对cGMP的降解，从而增加cGMP的浓度，达到增强勃起的作用，与其他PDE5i相比，阿伐那非选择性更高，起效更快，副作用更少，预计将会有非常大的市场前景。随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。本专利技术制备得到的阿伐那非杂质，为阿伐那非进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，可开发用于治疗男性勃起功能障碍的药物，具有重要的应用价值。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供了一种阿伐那非杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。技术方案：本专利技术采用如下方案：一种阿伐那非杂质的制备方法，包括如下步骤：(1)取4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸Ⅰ悬浮于有机溶剂中，加入草酰氯，搅拌反应，然后加入氨水溶液反应，反应液处理后得到化合物Ⅱ；(2)取3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐Ⅲ以及步骤(1)制备得到的化合物Ⅱ悬浮在有机溶剂中，加碱，搅拌反应后将反应液处理得到化合物Ⅳ；(3)取步骤(2)制备得到的化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加水，冰浴下加入氧化剂，搅拌反应后反应液经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；(4)取步骤(3)制备得到的化合物Ⅴ溶于乙腈中，加入L-脯氨醇Ⅵ，碱，搅拌反应，经洗脱剂柱色谱分离得到化合物Ⅶ；其中涉及的化合物结构式如下所示：步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，优选四氢呋喃。步骤(1)中，加入草酰氯后在10～60℃搅拌反应0.5～8小时。步骤(1)中，所述氨水溶液浓度为10-28％，加入氨水后在5-45℃反应0.4～13小时，优选15℃反应。步骤(1)中，所述反应液处理是指将反应液抽滤，滤饼水洗后经五氧化二磷干燥。步骤(2)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮，优选乙腈。步骤(2)中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠。步骤(2)中，在5～80℃搅拌反应0.2～21小时，优选40℃。步骤(2)中，所述反应液处理是指将反应液抽滤，滤饼依次用乙腈、水洗涤，然后经五氧化二磷干燥。步骤(3)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮，优选为二氯甲烷。步骤(3)中，加入的水的体积与有机溶剂相同，所述冰浴是指0-5度。步骤(3)中，所述氧化剂为双氧水、过氧单磺酸钾、间氯过氧苯甲酸，优选过氧单磺酸钾。步骤(3)中，所述反应在20℃、200-1000rmp转速下搅拌反应3小时，所述的转速优选820rmp。步骤(3)中，所述经柱色谱分离是指向反应液中加入亚硫酸钠水溶液，搅拌后分液，有机相合并干燥后，用体积比为10:2的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂洗脱分离。步骤(4)中，所述碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠，优选碳酸钾。步骤(4)中，所述的反应温度为5～70℃，优选30～45℃。步骤(4)中，所述反应时间为1～24小时，优选6～10小时。步骤(4)中，所述的化合物Ⅴ、L-脯氨醇Ⅵ、碱的物质的量之比1:0.5:0.5～1:3:3，优选1:1:1～1:3:3。步骤(4)中，所述经洗脱剂柱色谱分离是指反应液由淡黄色溶液变为黄褐色悬浮液，将反应液抽滤后，滤液蒸干后，加入乙酸乙酯，用水洗涤，有机相干燥后，用体积比为10:2的乙腈:乙酸乙酯作洗脱剂。有益效果：本专利技术提供了一种阿伐那非杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、工艺可放大生产、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好，并且本专利技术制备得到的阿伐那非杂质，为阿伐那非进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，可开发用于治疗男性勃起功能障碍的药物，具有重要的应用价值。附图说明图1为本专利技术制备方法流程图。具体实施方式下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。实施例1一种阿伐那非杂质的制备方法，流程如图1所示，包括以下步骤：化合物Ⅱ的制备：取4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸Ⅰ(25.60g,0.12mol)悬浮于100mL四氢呋喃中，加入草酰氯(16.67g,0.13mol)，加入2滴DMF，在35度条件下搅拌1小时，向反应液中加入23mL22％氨水溶液，15度条件下搅拌半小时，有类白色固体析出，抽滤，滤饼用10mL水洗涤两次，滤饼经五氧化二磷干燥后，得25.21g类白色固体化合物Ⅱ，收率为98.94％。化合物Ⅳ的制备：取3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐Ⅲ(25.00g,0.12mol)悬浮于75mL乙腈中，加入碳酸氢钠(23.21g,0.27mol)，加入化合物Ⅱ(22.02g,0.11mol)，40度搅拌2.5小时，将反应液抽滤，滤饼用10mL乙腈洗涤一次，用10mL水洗涤一次，滤饼经五氧化二磷干燥后，得32.01g白色固体化合物Ⅳ，收率为87.37％。化合物Ⅴ的制备：取化合物Ⅳ(5.00g,0.01mol)溶于25mL二氯甲烷，加入25mL水，在0-5度下，在820rmp转速下，加入过氧单磺酸钾(9.07g,0.01mol,平均分为5批，每隔5分钟加入)，20度搅拌3小时，向反应液中加入5％亚硫酸钠水溶液，20度搅拌10分钟，分液，有机相合并干燥后，用体积比为10:2的二氯甲烷:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得4.72g淡黄色固体化合物Ⅴ，收率为90.14％。化合物Ⅶ的制备：取化合物Ⅴ(2.25g,0.006mol)溶于9mL乙腈中，加入碳酸钾(1.31g,0.009mol)，加入L-脯氨醇Ⅵ(0.96g,0.009mol)，35度反应7小时，反应液由淡黄色溶液变为黄褐色悬浮液，将反应液抽滤后，滤液蒸干后，加入100mL乙酸乙酯，用50mL水洗涤，有机相干燥后，用体积比为10:2的乙腈:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得2.10g白色固体化合物Ⅶ(99.46％HPLC)，收率为84.51％；1HNMR(400MHz,DMSO～d6):δ9.36-9.32(br,1H),δ8.41(s,1H),δ7.66(br,1H),7.40-7.38(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.20-6.60(m,2H),4.97(s,0.5H),4.70(s,0.5H),本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸Ⅰ悬浮于有机溶剂中，加入草酰氯，搅拌反应，然后加入氨水溶液反应，反应液处理后得到化合物Ⅱ；(2)取3‑氯‑4‑甲氧基苄胺盐酸盐Ⅲ以及步骤(1)制备得到的化合物Ⅱ悬浮在有机溶剂中，加碱，搅拌反应后将反应液处理得到化合物Ⅳ；(3)取步骤(2)制备得到的化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加水，冰浴下加入氧化剂，搅拌反应后反应液经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；(4)取步骤(3)制备得到的化合物Ⅴ溶于乙腈中，加入L‑脯氨醇Ⅵ，碱，搅拌反应，经洗脱剂柱色谱分离得到化合物Ⅶ；

【技术特征摘要】
1.一种阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸Ⅰ悬浮于有机溶剂中，加入草酰氯，搅拌反应，然后加入氨水溶液反应，反应液处理后得到化合物Ⅱ；(2)取3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐Ⅲ以及步骤(1)制备得到的化合物Ⅱ悬浮在有机溶剂中，加碱，搅拌反应后将反应液处理得到化合物Ⅳ；(3)取步骤(2)制备得到的化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加水，冰浴下加入氧化剂，搅拌反应后反应液经柱色谱分离得到化合物Ⅴ；(4)取步骤(3)制备得到的化合物Ⅴ溶于乙腈中，加入L-脯氨醇Ⅵ，碱，搅拌反应，经洗脱剂柱色谱分离得到化合物Ⅶ；2.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃，所述氨水溶液浓度为10-28％。3.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应液处理是指将反应液抽滤，滤饼水洗后经五氧化二磷干燥。4.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮；所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠；所述的反应温度为5～80℃，反应时间为0.2～21小时。5.根据权利要求1所述的阿...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴文超，宋单丹，张池，崔希林，
申请(专利权)人：梯尔希南京药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32